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一文纵览铂类药物发展历程及研究进展！ 目录 TOC \o 1-3 \h \z \u 一文纵览铂类药物发展历程及研究进展！ 1 铂类药物大家族的前世今生 1 ■?第一代铂类 1 ■?第二代铂类 2 ■?第三代铂类 2 铂类药物是怎样对抗癌症的 4 新开发的多种铂类制剂 5 铂类家族未来何去何从 6 铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国获批进入至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。随着医药学的研究进展，铂类药物的作用机制被更加深入的研究发现。在不久的将来，针对潜在的疗效和耐药性的相关机制，副作用保护以及免疫调节的研究有望进一步应用于临床。 铂类药物大家族都有哪几大类？铂类药物的发现和应用的历程是怎样的？有哪些作用机制？目前研发的新进展都有哪些？下面我们分别进行介绍。 铂类药物大家族的前世今生?? ■?第一代铂类 顺铂又名顺氯氨铂。意大利化学家Michele Peyrone在1844年首次报道了顺铂的合成，但顺铂的生物学活性是在1965年首次被证实的。不久，顺铂的抗肿瘤作用得到证实，并于1978年美国FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌。随后顺铂的应用范围不断拓展，作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用。铂类化合物随后也成为其他类型癌症化疗方案的主要成分，铂类制剂成为了开发癌症治疗的里程牌。 顺铂的优点是：抗癌活性高，交叉耐药性少，有利用联合用药。但是顺铂的肾毒性较大，易发生恶心呕吐。昂丹司琼的出现减轻了顺铂引起的恶心呕吐，使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。 图1?顺铂的化学结构 ■?第二代铂类 卡铂于80年代开发，于1986年在美国上市，结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是顺铂的16倍，与顺铂具有交叉耐药性。 卡铂的优点是：除造血系统毒性外，其他毒副作用均低于顺铂，疗效和顺铂相似。因而在西方发达国家中迅速被市场认可。 图2?卡铂的化学结构奈达铂于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食管癌的有效率均优于顺铂。奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，在水中的溶解度大约是顺铂的10倍，且改变了药物在肾脏的分布，其肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低。其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少，对顺铂耐药者使用奈达铂仍有效。 图3?奈达铂的化学结构 ■?第三代铂类 奥沙利铂于2002年获得美国FDA批准。奥沙利铂保持了顺铂的顺式结构，引入疏水性二氨基环己烷配体，阻止了修复蛋白与DNA的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。 奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。 奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。 此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌、肝癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。 图4?奥沙利铂的化学结构 表1?铂类药物对比 铂类药物是怎样对抗癌症的?? 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，在早期的铂类药物研究中，DNA被确定为主要的细胞靶点。目前在癌症治疗中流行的三种铂类药物——顺铂、卡铂和奥沙利铂，都通过产生单加合物和DNA交联来损害正常的DNA功能。它们通常被认为与烷基化剂接近。其亲电性导致与DNA分子的亲核残基发生反应，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡。 许多癌症都有缺陷DNA修复，这一特征也导致了继发性耐药。耐药机制是铂类化合物的主要研究领域之一。药物积累、药物流出、阻止药物与其靶点相互作用的因素、消除靶点损伤的途径，以及参与细胞对损伤反应的因素和途径已经在临床前模型中被广泛讨论。 此外，全基因组功能筛选方法揭示了对铂类药物吸收的新发现。大约有一半的顺铂和卡铂可通过广泛表达的体积调节负离子通道（VRAC）进入细胞。因此，这一异质通道可能是一种有用的生物标志物。 另外，以铂为基础的治疗方法在未来可能会通过优化免疫治疗的组合、副作用的管理和纳米传递设备的使用而得到改进。在未来的几年里，铂类药物可能仍然是癌症治疗标准的基石。 图5?铂类药物的作用机理 新开发的多种铂类制剂?? DNA损伤反应（DDR）的差异为药物敏感性提供了一个有用的解释。大多数癌症在进化过程中失去了一个关键的DDR通路。因此，缺乏适当DNA修复的肿瘤细胞会死亡。而身体的正常细胞仍能应对这种损伤。例如：铂类药物引起的DNA交联。 在不同的DDR机制中，同源重组(homologous recombi