药物血浆蛋白结合率的临床意义.docxVIP

药物血浆蛋白结合率的临床意义 相比于半衰期、达峰时间、生物利用度等「明星」指标，药物的血浆蛋白结合率往往并不起眼；很多人即便注意到这一指标，也难以准确解读其意义，甚至仅仅将其视为一个空泛的数字。 然而，如果对血浆蛋白结合率这一指标缺乏足够的认识，某些临床情况下则可能引发严重的后果。以下对该指标进行简要介绍—— ??临床意义?? 简言之，当药物与血浆蛋白结合时，这一部分药物无法发挥效应，无法穿越血脑屏障，也无法被清除。当游离态药物被清除时，原先与蛋白结合的药物可以解离出来，继续发挥药理学效应。 换言之，与血浆蛋白结合的药物发挥了类似「贮水池」的作用，在需要的时候可为机体提供游离态药物。 结合态药物、游离态药物与药物清除率之间存在动态平衡。假设一种药物的蛋白结合率为99%，只有1%处于游离态，那么一旦与蛋白结合的药物比例下降至98%，处于游离态的药物比例则升高至2%。虽然仅仅增加了1%，但已经相当于游离态药物浓度翻番，可能造成一系列后果。 与药物结合的蛋白主要包括白蛋白、α-1-酸性糖蛋白（AAG）及脂蛋白。白蛋白占血浆全部蛋白的60%，很多疾病可导致低蛋白血症，最常见的包括营养不良、恶病质、应激、外伤、烧伤、妊娠及糖尿病等。一旦可供结合的白蛋白减少，「贮水池」变小，处于游离态的药物水平则相应升高，而药物剂量也可能需要酌情调整。 相比于白蛋白，AAG在血浆中所占比重较低，临床意义也相对较弱。然而值得注意的是，AAG水平在通常状况下并不会降低，但在创伤、炎症、急性心梗等情况下可能升高，造成药物与蛋白结合的增加及游离态药物水平的降低，理论上可能导致疗效的下降。脂蛋白主要包括高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等，环孢霉素、他克莫司及丙泊酚均可与脂蛋白结合。 另外，还有一些药物位点可以与红细胞血红蛋白及质膜结合，包括巴比妥酸盐、氯丙嗪、丙米嗪及苯妥英，此种情况也属于与血浆蛋白结合。 表1 蛋白结合率＞90%的部分临床常用药（Eichel EA. 2018） 表1列举了蛋白结合率＞90%的部分临床常用药。事实上，蛋白结合率高的药物非常多：有研究者分析了222种药物的数据，发现其中一半的蛋白结合率在90%-100%之间。从理论角度出发，一旦这些药物与蛋白结合的状况发生轻微改变，游离态药物水平即可能发生剧烈变化。 然而，人体本身具有复杂的代偿能力，很多情况下不致造成严重后果；至于哪些情况下风险相对较高，需要综合考虑一系列因素，包括药物的分布容积、受影响的器官、生物利用度、清除情况等。 联用多种蛋白结合率较高的药物时尤其需要注意。例如，丙戊酸的蛋白结合率为93%，苯妥英为91%；两者联用时可竞争性地结合蛋白，丙戊酸可以将苯妥英从血浆蛋白中置换出来。关键在于，丙戊酸同时还可以抑制苯妥英的代谢；上述两个机制协同作用，可导致游离态苯妥英水平发生具有临床意义的显著升高，引发不良后果。 此外，重症患者体内pH值发生显著改变时，一些血浆蛋白结合率高及清除率高的药物可能受影响，尤其是一些时间依赖性抗生素，如β内酰胺类抗生素，临床中同样需要加以考虑。