外来化合物致癌作用及其评价.ppt

癌基因和肿瘤抑制基因比较见下表，近年的研究表明，正常细胞必须通过肿瘤相关基因遗传改变的积累才能形成癌细胞，遗传改变的多样性和复杂性导致癌细胞的各种表型如自主性增殖、脱离细胞周期控制点、细胞和结构的非典型性、侵袭和转移等。 表9-2 致癌过程中涉及的两组基因比较 原 癌 基 因 肿瘤抑制基因 1. 涉及细胞生长和分化 1. 功能不清楚，但可能涉及生长和分化(负调节?) 2. 存在基因家族 2. 存在基因家族 3. 在癌中被活化或扩增 3. 在痛中被灭活或丢失 4. 因点突变、染色体易位或基因扩增而活化 4. 因染色体丢失、染色体缺失、点突变、转换、体细胞重而灭活 5. 几乎没有证据与遗传性癌有关 5. 有明显证据涉及遗传癌和非遗传癌 第三十页，共八十六页，2022年，8月28日 Vogelstein等(1988)描述的人结肠癌多阶段模型，在引发和促长阶段后还有多种遗传学改变，因而，致癌的进展阶段也是相当复杂的，在进展阶段中外源化学物也可能影响肿瘤的演变。近年来的研究还发现，癌的侵袭和转移也是个复杂 的过程，由相应的基因控制，如转移基因及转移抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的研究为鉴定化学致癌物作用靶基因提供了基础。体内存在的癌症相关基因是癌症发生的内因，而环境致癌因素是癌症发生的外因。已经证明化学致癌物引起实验动物的癌症涉及这些癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活。 染色体：5q 12p 18q 17p 改变：突变/丢失 突变 突变/丢失 突变/丢失 基因：APC/MCC DNA K-ras DCC p53 低甲基化 其他改变 正常上皮 →上皮过度增殖 → 早期腺瘤 → 中期腺瘤 → 晚期腺瘤 → 癌症 → 转移 ————— ———— —————————————————— 引发 促长 进展 结肠致癌作用的多阶段模型(Vogelstein等，1988) 第三十一页，共八十六页，2022年，8月28日 肿瘤发病机制学说中有两大学派： 基因学说： 即癌变是由于基因的改变； 基因外学说： 即基因表达调控失常，基因本身不一定有改变。 随着研究的广泛和深入，两大学派已在癌基因 发病的理论中走向了统一：癌的发生是在多层 次上异常所致，仅从单一方面去认识与解释都 将是局限。 第三十二页，共八十六页，2022年，8月28日 五、遗传毒性致癌的过程 目前较公认的学说是化学致癌作用至少包 括3个阶段： 引发阶段(initiation)、 促长阶段(pro-motion)、 进展阶段(progression)。 该学说已在动物实验模型中得到证实，而在人 体只能进行间接研究。 第三十三页，共八十六页，2022年，8月28日 1．引发阶段 或称启动阶段(initiation) 为化学致癌作用的第一步骤。它通常是一相对迅 速的过程，化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作 用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量 细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为 突变细胞，或称为“启动细胞，(initiated cells)。 这就是引发阶段，即化学致癌物不 可逆地将正常 细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。具有引发作用 的化学物质，称为引发剂(initiator)或启动剂。 第三十四页，共八十六页，2022年，8月28日 2．促长阶段 (pro-motion) （1）引发物作用之后，促癌物的作用是长期、慢性，才能引起肿瘤； （2）引发物单独作用一般不会引起肿瘤，即仅有引发物是不够的； （3）只有促癌物的慢性作用而没有引发物的作用也不会引起肿瘤； （4）引发物与促长物的作用先后次序十分重要，引发必须发生在促长之前； （5）引发产生的作用是不可逆改变，促长在早期阶段的改变是可逆的。具有促长作用的化学物质，称为促长剂(promotor)。 第三十五页，共八十六页，2022年，8月28日 3．进展阶段 (progression) 为化学致癌作用的第三阶段，指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加