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抗肿瘤药物治疗评价 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对自身生长的调控，导致机体异常增生而形成的新生物。 一 序论 化疗的概念 应用化学药物杀灭肿瘤细胞或限制肿瘤细胞生长的方法 Cell cycle non-specific drugs Cell cycle specific drugs 细胞：是一切生物的形态结构和功能活动的基本单位；是构成生物有机体的基本结构单位；是代谢与功能的基本单位；是生物有机体生长发育的基本单位；是遗传的基本单位。 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对自身生长的调控，导致机体异常增生而形成的新生物。 细胞增殖周期与药物作用 死亡 无增殖力细胞 G0静止期 G1期 S期 G2期 M期 周期特异性药物 . . 周期非特异性药物 . . 细胞：是一切生物的形态结构和功能活动的基本单位；是构成生物有机体的基本结构单位；是代谢与功能的基本单位；是生物有机体生长发育的基本单位；是遗传的基本单位。 细胞增殖：细胞通过生长和分裂，获得与母细胞同样遗传信息的子细胞，细胞数量增加的过程。 化疗的方式 全身性化疗 辅助性化疗 新辅助化疗 特殊途径化疗 全身性化疗 诱导化疗(induction chemotherapy) 对于晚期或播散性癌症，在缺乏其他治疗方法时采用的化疗方法 挽救疗法(salvage treatment) 初期化疗方法失败后，换用的其他化疗方法 辅助性化疗(adjuvant chemotherapy) 在有效的局部治疗后，为防止复发或转移而进行的化疗 新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy) 起始化疗(primary chemotherapy) 对局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用的化疗 特殊途径化疗 胸腔内、心包腔内化疗；动脉插管化疗等 抗肿瘤药物的应用原则 联合使用不同作用机制的药物并与其 他治疗方法相结合 避免使用不良反应相同的药物 使用最大耐受量和最小给药间隔 根据细胞增殖周期给药 根据药物对不同部位肿瘤的作用特点 给药 反应：活组织接受刺激后发生的功能改变。 不良反应：指与用药目的无关，并为病人带来不适或痈苦、甚至严重危害的反应。 细胞增殖：细胞通过生长和分裂，获得与母细胞同样遗传信息的子细胞，细胞数量增加的过程。 抗肿瘤药物的耐药性 天然耐药性： natural resistance 肿瘤细胞对某一药物不敏感或处于G0期 获得耐药性：acquired resistance 肿瘤细胞对于原来敏感的药物，在应用一段时间后才产生不敏感的现象 多药耐药性:multidrug resistence, MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后，产生了对多种结构不同、作用机制不同的其他抗肿瘤药物的耐药性 耐药性：称抗药性，是病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学药物的敏感性降低。 耐药性：称抗药性，是病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学药物的敏感性降低。 结构：群落中所有生物及其个体在空间的配置情况 耐药性产生的机制 突变导致耐药性肿瘤细胞株的出现(分裂次数多、肿瘤体积大时出现机会多) 肿瘤细胞内活性药物减少(摄取、活化率、灭活率和外排率) 药物作用的受体和靶酶的改变 利用更多的替代代谢途径 肿瘤细胞DNA修复速度增加 细胞株：在体外一般可以顺利地传40—50代，并且仍能保持原来二倍体数量及接触抑制行为的传代细胞。 耐药性产生的规律 天然来源的药物易出现 亲脂性药物多见 分子量在300－900Da的药物出现较多 被动扩散方式进入细胞的多见 出现P－糖蛋白(P-glucoprotein, P-gp)，即药物外排泵(drug efflux pump) 出现多药抗性相关蛋白 被动扩散：物质服从浓度梯度由高向低转运的过程。 糖蛋白：含有共价连接的葡萄糖残基的蛋白质。 抗肿瘤药物联合应用方法 招募作用(recruitment) 对增长缓慢的实体瘤，先用周期非特异性药物杀灭瘤细胞，使瘤体缩小，趋势G0期瘤细胞进入增殖周期，再用周期特异性药物杀灭 对增长快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物 同步化(synchronization) 先用周期特异性药物将瘤细胞阻滞在某一期，待药物作用消失后，瘤细胞同步进入下一期，再给予作用于下一时相的药物 联合应用作用于不同生化环节的药物 使用两种药物同时作用于一个线性代谢过程前后两种不同靶点 减少毒性重叠 降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨