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川崎病的治疗经验及进展 1 川崎病的治疗经验及进展 北京大学第一医院 闫辉 首先，我们介绍一下川崎病的定义，川崎病 也叫皮肤黏膜淋巴结综合征。它的本质是一个全 身中小动脉系统的血管炎，临床上表现为急性热 性发疹性疾病，最严重的问题是这个病会累及冠 状动脉，如果没有及时有效的治疗， 25% 的患 儿会形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉 可能发生狭窄或血栓形成，甚至导致心肌梗死， 威胁生命。 目前川崎病的病因和发病机制还不清楚，最 初人们一直致力于寻找各种各样的感染原，比如 说链球菌、 EB 病毒、耶尔森菌等， Yoshioka 等 曾经对 KD 急性期患儿外周血进行序列分析，表 明 TCRV β 2 和 TCRV β 6.5 选择性活化并 对溶血链球菌致热性外毒素 C 型 (streptococcalpyrogenic. Extoxins C, SPE-C) 抗体阳性反应一致。有研究表明葡萄球菌外毒素 类的中毒性休克毒素 -1(toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1) 和耶尔森菌外毒素假结核耶 尔森菌衍生分裂素 (Y.pstb-derived mitrogen, YPM)) 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病 原因子，诱导免疫细胞的高度活化和异常分泌细 胞因子，导致血管内皮细胞损伤及血管炎。还有 研究表明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关。人类线粒体 P 1 蛋 白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性。尤其是 HSP65 具有极强的免疫活性。推测 KD 的发病是 由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白 引起免疫反应。这些可以解释为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个容易患感染性疾病的年龄 高发，可是，及时有效的广谱抗生素没有效果， 为什么有些人会得几次，大部分人群在这些常见 病原感染后不会患病，而且川崎病表现出显著的 发病率的种族差异，这些只能说明感染是一个触 发因素。第二个病因就是强烈的免疫反应，免疫 细胞的激活和大量细胞因子尤其是炎性因子的 释放是川崎病发生发展和血管组织损害的关键， 也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标 所在。 KD 急性期存在明显的免疫调节异常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理改变。 KD 急性期单核巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴 细胞、 NK 细胞、中性粒细胞等免疫活化细胞异 常，分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞 生长因子。如白介素 -1 β（ IL-1 β）、 IL-2 、 IL-6 、 IL- ８、 IL-10 、 IL-15 、肿瘤坏死 因子 - α（ TNF- α）、干扰素 - γ（ IFN- γ）、单核细胞趋化蛋白 -1 （ MCP-1 ）单核 细胞炎性因子 1 αβ （ MIP-1 αβ ）、可溶 性Ｅ－选择素（ sE-selectin ）、可溶性细胞 间黏附分子 -1 （ sICAM-1 ）、 G- 集落刺激 因子（ G-CSF ）、 M- 集落刺激因子 （ M-CSF ）、 血管内皮细胞生长因子（ VEGF ）、血小板衍生 生长因子（ PDGF ）、肝细胞生长因子（ HGF ） 和神经生长因子（ NGF ）等。核转录因子 （ nuclear factor kappa B ， NF- κB ）为控 制细胞内信号传导的转录因子。 KD 急性期外周 血单核 - 巨噬细胞及Ｔ淋巴细胞的 NF- κB 活 化 （尤以前者明显） NF- κB 促进细胞因子转录， 过度产生细胞因子。 TNF- α作为刺激 NF- κB 活化最重要的前炎症因子发挥着尤其重要的作 用，这一点我们在后面治疗的时候也会再提到。 最后呢，还有一个推测的病因就是遗传因素，像 我们前面提到的为什么有人患病，还会反复患 病，为什么同样是发达国家，日本和美国发病率 有十倍只差？目前已经有大量临床遗传学研究 认为基因多态性在川崎病的发生提供了重要的 遗传基础。 我们简单回忆一下 KD 的临床表现和诊断： 采用日本川崎病研究班推荐的川崎病诊断标准 (2002 年 2 月修订，第 5 版 ) 进行诊断。 本病病因不明， 4 岁以内婴幼儿患者占大多 数，临床表现分为主要症状和参考项目。