生物制品清洁验证考虑要点.pdf

生物制品清洁验证考虑要点 生产工艺清洁方法的开发与验证 目 录 前言 3 专业术语 4 生物制品清洁验证相关指南介绍 5 清洁工艺的风险评估 8 清洁验证基本流程 10 生物制品的清洁工艺开发 12 清洁取样方法 12 上游清洁工艺 12 下游清洁工艺 13 缓冲液配制 22 原液和制剂分装 23 清洁验证实施 24 清洁验证主计划 24 清洁验证方案 25 清洁验证报告 26 清洁工艺的持续确认 26 总结 27 2 前言 1988 年消胆胺树脂制剂的召回事件使 FDA 进一步认识到因不当规程而导致交叉污染的 可能性。在历年国内外监管机构发布的药品检查报告中，没有建立及遵循适当的设施 设备的清洁程序一直是检查中的高频缺陷。 为什么监管机构如此关注清洁验证？ 因为清洁程序是为了清除产品残留及可能影响患者健康或药品质量的非产品污染物质。 在药品生产中，设施和设备的清洁是避免污染和交叉污染的重要措施。按照GMP 规定， 应严格按照经验证的程序进行清洁，并最终形成文件。有效的GMP 清洁程序是保证患 者安全的重要组成部分。 而生物制品作为大分子药物，结构和功能相对复杂，其药效又多与其生物活性直接相 关。基于以上特性，生物制品多无法进行终端灭菌，因此对其生产过程的控制更为严 格，工艺中的每一步骤均需严格控制微生物的污染及内毒素的残留。并且需要严格执 行批间及批内的清洁程序，以达到残留蛋白的完全清除。既要保证无宿主蛋白的残留， 又要保证无目的蛋白的残留，最大限度保证患者的用药安全。 生物制品的清洁验证本质是一种工艺验证，是将清洁方法作为一种重要的制药工艺来 看待，因此，与此相关的标准、法规和指南均可以参考制药工艺验证的策略来看待， 其中三个重要的思路包括：全生命周期的模式、基于风险评估的方法、质量源于设计 (QbD) 的理念。 比较经典的是PDA 的技术报告49