Y02第二章—新药研究的基本原理与方法.pptx

药物化学第二章新药研究的基本原理与方法 药物化学教研室 丛蔚Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第1页。新药研究概述新化学实体(New Chemical Entities, NCE)：在以前的文献中没有报道过的化合物，在新药研发的早期阶段研究发明的，经临床试验可能会转化为治疗某种疾病的药物分子。新药发现分为：靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导化合物的发现和先导化合物的优化四个阶段。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第2页。临床试验概述I期—健康志愿者(抗肿瘤药为患者)；评价安全性、耐受性、药代动力学性质等。II期—患者；主要考察有效性，也考察适应症、治疗方案以及安全性(不良反应)。III期—患者；随机、双盲对照；大规模(300)、多中心；考察有效性和安全性。完成III期临床后，提交材料，进行新药注册申请(New Drug Application, NDA)。IV期—上市后应用研究阶段；考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第3页。目录第一节 药物的化学结构与生物活性的关系第二节 先导化合物的发现第三节 先导化合物的优化第四节 定量构效关系第五节 计算机辅助药物设计Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第4页。第一节药物的化学结构与生物活性的关系 Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第5页。第一节 药物的化学结构与生物活性的关系药物的化学结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)。药物产生药效的两个主要的决定因素是药物的理化性质以及药物和受体的相互作用。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第6页。一、理化性质与生物活性Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第7页。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。（一）脂水分配系数与生物活性脂水分配系数(P)是化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度之比值，即P=CO/CW，常用log P 表示，log P = log (CO/CW)。Log P是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响。 （二）酸碱性与生物活性多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型再起作用。因此药物需要有适宜的解离度。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第8页。二、药物-受体相互作用Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第9页。结构特异性药物：药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效。受体是指体内的激素和神经递质所作用的生物分子。广义的受体是指所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其他蛋白质和核酸等。结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用。（一）化学键的作用结构特异性药物与特定的靶点发生相互作用形成药物-受体复合物，产生药理作用。各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的。可逆的结合方式主要有离子键、氢键、范德华力等。这些化学键的总强度决定药物与受体之间的亲和力大小。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第10页。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第11页。（二）立体化学的作用药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。药物与受体的互补性愈大，其作用愈强。互补性是结构特异性药物分子与受体识别的一个决定因素。它不仅包括药物与受体间电学特性的互补，表现为各种分子间力的形成，而且也包括空间结构的互补，也就是药物的构型与构象也应与受体互补。Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第12页。（三）官能团的作用尽管药物的作用主要依赖于分子整体性，但分子中一些特定官能团可使整个分子结构和性质发生变化，从而影响药物与受体的结合及药理活性。第二节先导化合物的发现Y02第二章—新药研究的基本原理与方法全文共66页，当前为第13页。第二节 先导化合物的发现先导化合物(lead compound)：简称先导物，又称原型物(prototype compound)，具有所期