粘附分子与肿瘤侵袭和转移.pptx

粘附分子与肿瘤侵袭、转移;转移：恶性肿瘤病人的主要死因 ;肿瘤转移（tumor metastasis） 指肿瘤细胞脱离原发生长部位，通过各种途径的转运，在机体内非原发生长部位的器官、组织继续增殖生长，形成同样性质的肿瘤的过程。 在原发部位生长的肿瘤称为原发肿瘤（primary tumor），在远隔部位生长的肿瘤称为转移瘤（metastatic tumor）。;问题： 恶性肿瘤侵袭与转移的分子机制？ 目的： 对 恶性肿瘤进行预防、诊断、治疗。;转移瘤形成步骤;;直接蔓延到邻近部位； 淋巴转移：原发癌的细胞随淋巴引流，由近及远转移到各级淋巴结，也可能超级转移；或因癌阻碍顺行的淋巴引流而发生逆向转移； 血行转移：癌细胞进入血管随血流转移至远隔部位如肺、肝、骨、脑等处； 种植：瘤细胞脱落后种植到另一部位，如内脏的癌播种到腹膜或胸膜上。;同质型（homotypic）粘附：是指同种细胞间的粘附，主要由存在于细胞表面的粘附分子所介导。同质型粘附下降，促使瘤细胞从瘤体上脱落。 粘附分子（adhesion molecule，CAM）：是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子。粘附分子大多为糖蛋白，少数为糖脂，分布于细胞表面或ECM，在机体发育、形态发生、炎症反应、凝血和维持组织结构完整性起着重要作用。;是同亲型结合、钙依赖的细胞粘着糖蛋白，对胚胎发育的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有重要作用。不同细胞及其发育不同的阶段其表面的钙粘蛋白的种类与数量均有所不同。 ;钙粘着蛋白的分类;经典钙粘着蛋白 E-钙粘着蛋白 （CDH1，E-cadherin ）： 分布于上皮组织； N-钙粘着蛋白 （CDH2，N-cadherin ）： 分布于神经元； P-钙粘着蛋白 （CDH3，P-cadherin ）： 分布于胎盘组织； ;;;异质型（heterotypic）粘附 是指瘤细胞与宿主细胞或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于瘤细胞穿过基质、基底膜的血管壁，有利于瘤细胞在血管内聚集。; 是介导细胞和其周围环境之间相互联系的跨膜受体。整合???不仅介导由外到内的信号，也介导由内到外的细胞信号。整合素与相邻细胞上或ECM中相应配体结合，介导细胞间以及与ECM间的粘附作用，参与细胞信号传导及影响细胞的运动。在细胞生长、分化、形成连接和维持极性方面其重要作用。;Structure of the extracellular segment of integrin alphaV beta3.[1];;;;根据作用方式integrin分为三类;; 整合素表达可随肿瘤转移的不同阶段而改变。如在转移早期，某些整合素（如FN受体， α5/β1 ）表达减弱或功能丧失，导致肿瘤细胞间及肿瘤细胞与ECM间的粘附作用降低而易于从瘤体脱落；而当肿瘤细胞进入循环系统后，瘤细胞表面某些整合素分子（如胶原/LN受体， α2/β1 ）表达增强，促进了与血管内皮细胞间的粘附，有助于转移灶的最终形成。; 整合素分子结构或表达水平的改变与肿瘤细胞浸润转移行为密切相关。在各种不同的瘤细胞中表达频率不同，如：α4/β1、 α1/β1、 α2/β3主要在黑色素瘤中表达；浸润性黑色素细胞瘤β3亚单位表达上升；在黑色素瘤细胞生长过程中VLA-4增加， β6表达下降。; 上皮性肿瘤的整合素表达也有异质性，分化差的肿瘤中一些整合素亚单位（尤其是胶原、LN结合亚单位α2、 α3、α6）表达下降。 在许多研究中发现基底膜完整性与整合素表达之间存在一定关系，浸润性肿瘤基底膜缺乏完整性，与基底膜结合的整合素（如α6）趋于不表达，如在浸润性乳腺癌中表达明显下降。 α5/β1主要在乳腺癌和小细胞肺癌中表达。 α6/β1主要在结肠癌中表达。;肿瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移。LN是基底膜的重要组成部分，肿瘤细胞通过其表面的LN-R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜。其高表达与乳癌、肺癌、结肠癌等许多肿瘤的浸润转移能力呈正相关。;CD44也称为Hermes抗原等，目前研究较多的是CD44v6。 CD44蛋白的主要功能可归纳为：（1）介导淋巴细胞与毛细血管后小静脉中的高柱状内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴组织；（2）参与淋巴细胞的激活过程；（3）与细胞外基质中的透明质酸、层粘连蛋白等基质分子结合；（4）能与细胞骨架蛋白结合，参与细胞伪足形成，并与细胞的迁移运动有关。;;CD44;固定细胞，为克隆提供病灶场所 肿瘤细胞与基质细胞相互作用产生EGF及VEGF，促进肿瘤生长 CD44还可识别宿主组织的额