药物合成酰化反应.pptx

会计学第1页/共81页2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物（如棕榈酸氯霉素） 羟基、胺基等基团的保护，官能团转化第2页/共81页硝苯地平氟哌啶醇第3页/共81页第4页/共81页概 述常用的酰化试剂常用的酰化试剂第5页/共81页 第一节 酰化反应机理酰化机理：亲电反应机理（1）单分子反应历程 （强酰化剂如酰卤、酸酐）（2）双分子反应历程 （弱酰化剂如羧酸、羧酸酯）第6页/共81页（3）酰化剂强弱顺序第7页/共81页反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R为吸电子基团有利于进行反应； R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行第8页/共81页（4）被酰化物的活性根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为：RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH第9页/共81页第二节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响 伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇第10页/共81页1、 羧酸为酰化剂 提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)第11页/共81页催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体, 有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。第12页/共81页例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第13页/共81页(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第14页/共81页(4) DCC 二环己基碳二亚胺第15页/共81页第16页/共81页（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）2、羧酸酯为酰化剂第17页/共81页 活性酯的应用 （了解）第18页/共81页酸催化和碱催化机理：第19页/共81页2、羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 第20页/共81页2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第21页/共81页3、酸酐为酰化剂① H+ 催化② Lewis酸催化第22页/共81页③碱催化（缚酸剂） : 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) ；有机碱：吡啶， Et3N 第23页/共81页复习题第24页/共81页1、下列化合物按羰基活性大小排序2、下列化合物按亲核性大小排序第25页/共81页3、酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 第26页/共81页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）第27页/共81页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的醇的酯化）例 第28页/共81页3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 第29页/共81页4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化碱催化 第30页/共81页4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例 第31页/共81页叔醇的酰化第32页/共81页5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第33页/共81页 二、 酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第34页/共81页第35页/共81页第三节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪胺的N-酰化比羧酸的反应更容易，应用更广第36页/共81页酰化剂种类与强弱顺序： RCOCl＞ RCOOCOR ＞RCOOR＞ RCONHR ＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因：所以，RCOOH与 RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化的结构对反应的影响：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺 第37页/共81页1羧酸为酰化剂 第38页/共81页2 羧酸酯为酰化剂例 第39页/共81页例第40页/共81页3 酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺第41页/共81页4 酰氯为酰化剂例第42页/共81页5 酰胺为酰化剂例p109第43页/共81页