药物合成反应酰化.pptx

会计学1 2概 述 1 定义：有机物分子中O、N、S、C原子上导入酰基的反应2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化第1页/共59页 3概 述常用的酰化试剂常用的酰化试剂第2页/共59页 4概 述酰化机理酰化机理：加成-消除机理 酰化剂活性影响因素L: 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是供电子的作用相反。第3页/共59页 5概 述 ?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带供电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行第4页/共59页 6概 述 催化酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第5页/共59页 7应 用罗利普令烟碱安替普林第6页/共59页 8第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应第7页/共59页 9第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂1) 羧酸为酰化剂（可逆反应） 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）第8页/共59页 10第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响：伯醇＞仲醇＞叔醇 苄醇，烯丙醇易于脱羟基形成稳定的碳正离子，不易酰化。第9页/共59页 11第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂催化剂:羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等 优点：简单 缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水对甲苯磺酸第10页/共59页 12第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) 优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。(3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，优点：加快反应速度，提高收率。第11页/共59页 13第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂4）二环己基碳二亚胺（DCC）强酰化缩合剂、与催化剂并用可在室温下完成酰化反应。多用于机构复杂的酯、合成抗生素和多肽类5）偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）使光学活性的醇转化为构型反转的酯第12页/共59页 14第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例第13页/共59页 15第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化1) 羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第14页/共59页 16第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 2)羧酸酯为酰化剂(酯的醇解）：条件温和，适于热敏性或反应活性小的羧酸，以及溶解度小或结构复杂的醇等化合物 酸催化机理：酯羰基的亲电性增强碱催化机理：醇氧的亲核性增强第15页/共59页 17第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：酯交换完成某些特殊的合成第16页/共59页 18第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 丁卡因 第17页/共59页 19第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第18页/共59页 20第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第19页/共59页 21第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化3）酸酐为酰化剂：强酰化剂，不可逆多要酸或碱催化 大分子的酸酐难于制备，应用受限多用在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 第20页/共59页 22第一节