药物化学课件二.pptx

会计学1 药物代谢的酶（Enzyme for drug metabolism）细胞色素P450酶系（CYP450）还原酶系过氧化物酶和其他的单加氧酶水解酶第1页/共44页 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠBiotransformation）氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应还原反应脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素水解反应第2页/共44页 第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡBiotransformation）葡萄糖醛酸的轭合反应硫酸酯化轭合反应氨基酸轭合反应谷胱甘肽轭合反应乙酰化轭合反应甲基化轭合反应第3页/共44页 药物代谢在药物研究中的作用（Role of Drug Metabolism in Drug Research）对新药分子合理设计研究的指导作用利用药物代谢知识设计更有效的药物利用药物代谢知识进行先导化合物的优化药物的潜伏化（Drug lantentation）软药（Soft drug）设计对新药研究的指导作用在药物研究中的意义第4页/共44页 第Ⅰ相生物转化（PhaseⅠ）官能团化反应： 在药物分子中引入或暴露出极性基团氧化还原水解第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）轭合反应： 药物或代谢物与内源性物质的结合反应葡萄糖醛酸硫酸甘氨酸谷胱甘肽第5页/共44页 细胞色素P450酶系（CYP450）一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与；主要存在于肝脏和内质网；实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧；催化的反应类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反应、卤代烃脱卤反应。第6页/共44页 第7页/共44页 还原酶系组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶催化的反应类型：羰基化合物的还原、含氮化合物的还原第8页/共44页 第9页/共44页 过氧化物酶和其他的单加氧酶以H2O2 为O2的 来源进行电子转移组成： 前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶； 细胞色素P450酶系（CYP450）、黄素单加氧酶（FMO）和多巴胺β-羟化酶第10页/共44页 第11页/共44页 氧化反应芳环及不饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化含N化合物的氧化： N-脱烷基化和脱胺反应；N-氧化反应含O化合物的氧化： O-脱烷基化含S化合物的氧化： S-脱烷基化；氧化脱S； S-氧化反应醇和醛的氧化第12页/共44页 芳环及不饱和碳原子的氧化芳环的氧化不饱和碳原子的氧化第13页/共44页 芳环的氧化—主要由CYP450催化?环氧化合物?酚或二羟基化合物； 环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚；环氧化合物与DNA、RNA共价结合?毒性第14页/共44页 第15页/共44页 第16页/共44页 不饱和碳原子的氧化（含烯烃和炔烃药物的代谢）第17页/共44页 第18页/共44页 饱和碳原子的氧化烷烃的氧化第19页/共44页 和sp2碳原子相邻碳原子的氧化其他碳原子的氧化 与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟基化合物，再氧化成羰基第20页/共44页 含N化合物的氧化第21页/共44页 N-脱烷基化和脱胺反应第22页/共44页 N-氧化反应一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。第23页/共44页 含O化合物的氧化第24页/共44页 含S化合物的氧化S-脱烷基化第25页/共44页 氧化脱S第26页/共44页 S-氧化反应第27页/共44页 醇和醛的氧化第28页/共44页 还原反应偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物→ 氨基化合物硝基的还原→ 亚硝基、羟胺→芳香氨基 羰基的还原 S－构型第29页/共44页 葡萄糖醛酸的轭合反应第30页/共44页 第31页/共44页 硫酸酯化轭合反应???3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）第32页/共44页 第33页/共44页 谷胱甘肽轭合反应第34页/共44页 乙酰化轭合反应对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼结果：去活化第35页/共44页 利用药物代谢设计更有效的药物第36页/共44页 第37页/共44页 药物的潜伏化（Drug lantentaton）定义：将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药发挥药理作用。包括前药和生物前体。前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物第38页/共44页 第39页/共44页 软药（Soft drug）设计定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄以减少副作用第40页/共44页 对新药研究的指导作用对一个新药应尽早研究