药物合成反应酰化反应.pptx

会计学1 2常用的酰化试剂第1页/共92页 3酰化机理：加成-消除机理 L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性： 若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。 ? 第2页/共92页 4?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴ RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R带吸电子基团 利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 第3页/共92页 5酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物） H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：第4页/共92页 6第一节 氧原子的酰化反应 是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应第5页/共92页 71) 羧酸为酰化剂 提高收率: 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）一 醇的氧酰化第6页/共92页 8醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇第7页/共92页 9催化剂(1)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等第8页/共92页 10(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法第9页/共92页 11例第10页/共92页 12(4) DCC 二环己基碳二亚胺第11页/共92页 13第12页/共92页 14例： 第13页/共92页 15（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）第14页/共92页 16例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 第15页/共92页 172)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理：碱催化机理：第16页/共92页 18例：酯交换完成某些特殊的合成第17页/共92页 19例：局麻药丁卡因 第18页/共92页 20例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第19页/共92页 21例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 第20页/共92页 22活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯 第21页/共92页 23第22页/共92页 24(2)羧酸吡啶酯第23页/共92页 25(3)羧酸三硝基苯酯 第24页/共92页 26(4)羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸） 书上例子第25页/共92页 273）酸酐为酰化剂① H+ 催化第26页/共92页 28② Lewis酸催化 第27页/共92页 29③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N 第28页/共92页 30混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化） 第29页/共92页 31例 第30页/共92页 32②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 第31页/共92页 33其它 第32页/共92页 34例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 第33页/共92页 354）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化碱催化 第34页/共92页 364）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例 第35页/共92页 375)酰胺为酰化剂(活性酰胺) 第36页/共92页 38第37页/共92页 396)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 ,制备方法： 第38页/共92页 406)乙烯酮为酰化剂(乙酰化) 第39页/共92页 41第40页/共92页 42 二. 酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯第41页/共92页 43 第42页/共92页 44例第43页/共92页 45 例第44页/共92页 46第二节 氮原子上的酰化反应 比醇的反应更容易，应用更广 一、 脂肪氨的N-酰化第45页/共92页 471. 羧酸为酰化剂 第46页/共92页 482. 羧酸酯为酰化剂例 第47页/共92页 49例第48页/共92页 50 3. 酸酐为酰化剂第49