药物合成反应学习闻韧主编.pptx

会计学;概 述 ;2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护;概 述 常用的酰化试剂;概 述 酰化机理;?在消除阶段 反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。 ∴ RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 ＞RCONR2′ R: R为吸电子基团 利于进行反应；R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行;概 述 催化;第一节 氧原子的酰化反应;第8页/共102页;1) 羧酸为酰化剂 提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。） 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能);催化剂 (1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体, 有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。;(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法 ; 例;(4) DCC 二环己基碳二亚胺;第14页/共102页;（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）;例：镇痛药盐酸呱替啶的合成;2)羧酸酯为酰化剂 酸催化机理： ;2)羧酸酯为酰化剂 例： ;2)羧酸酯为酰化剂 例：局麻药丁卡因 ;2)羧酸酯为酰化剂 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 ;2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯 ;2)羧酸酯为酰化剂 活性酯的应用 ⑴羧酸硫醇酯 ;2)羧酸酯为酰化剂 ②羧酸吡啶酯;2)羧酸酯为酰化剂 ③羧酸三硝基苯酯 ;2)羧酸酯为酰化剂 ④羧酸异丙烯酯（适用于立体障碍大的羧酸） 例 ;3）酸酐为酰化剂;第27页/共102页;3）酸酐为酰化剂 ③碱催化: 无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂 有机碱：吡啶， Et3N ;3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）;3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化） 例 ;3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐 ③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐 ;3）酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它;3）酸酐为酰化剂 例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 ;4）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化 ;4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) 例 ;5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) ;5)酰胺为酰化剂(活性酰胺) ; ;第39页/共102页;第40页/共102页;第二节 氮原子上的酰化反应 ;酰化剂种类与强弱顺序： RCOCl＞ RCOOCOR ＞RCOOR＞ RCONHR ＞RCOOH RCOOH酰化能力最弱的原因： 所以，RCOOH与 RNH2反应最佳催化剂：DCC、CDI、POCl3 被酰化的结构对反应的影响：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺 ;1 羧酸为酰化剂 ;2 羧酸酯为酰化剂 例 ;例;3 酸酐为酰化剂;羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合不对称酸酐,提高酸酐的分解活性; 例;5 酰胺为酰化剂;二、芳胺N-酰化;第51页/共102页;——引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 ?例1　扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应;第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化;F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯 ;含有芳基的酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮 ;用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物 ;(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） ①邻对位定位基对反应有利（给电子基团） ②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应 ③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为