药物合成反应— 卤化反应.pptx

会计学1掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点目标要求第1页/共60页掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环上的卤化反应233熟悉羰基α位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置换反应4了解卤化反应在药物合成中的应用第2页/共60页一、卤化反应的概念 卤化反应（Halogenations Reaction）指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按引入卤素的不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类。卤素原子引入有机化合物分子中，会形成强极性、易断裂的碳卤键，从而会使有机化合物的物理性质、化学性质和生理活性都发生较大的变化。第3页/共60页二、卤化反应的用途 （一）制取具有不同生理活性的含卤有机药物如：抗菌素中的氯霉素（Chloramphenicol，1）和环丙沙星（Ciprofloxacin，2） 第4页/共60页 又如：抗癌药中的氟尿嘧啶（Fluorouracil Tablets，3）和它的衍生物类药 卡莫氟 (Carmofur Tablets，4) 第5页/共60页（二）制备药物中间体 例如：利用17α–羟基黄体酮制取醋酸可的松时，在17α–羟基黄体酮的甲基上引入碘后，反应活性增大，易与醋酸钾反应，容易制得糖皮质激素―醋酸可的松（Cortison Acetate，5） ： 第6页/共60页二、卤化反应的类型 （一）加成反应 E-X 代表卤化剂。X表示卤素，E表示卤化剂中与卤素相连的原子或原子团。 第7页/共60页（二）取代反应 （三）置换反应 第8页/共60页（三）常用卤化试剂 类别分子式 特 点应用范围常见卤化试剂Cl2 活性高，易进行，但需注意反应的特殊条件。与不饱和键加成在芳环上、芳环侧链上和羰基α位上取代Br2HCl 价廉易得，应用广泛，反应条件要控制。与不饱和键、环醚加成与醇羟基发生置换HBrHClO 不稳定，需新制；条件温和，但有副产物。与不饱和双键加成芳环上取代卤化HBrO 第9页/共60页含硫卤化试剂氯化亚砜SOCl2活性较高，选择性高，无残留物，副反应少。醇羟基、羧羟基的氯置换反应。含氮卤化试剂N-卤代酰胺NCA NBA反应条件温和，易操作选择性高。脂肪烃、芳环和芳烃侧链α位的取代；N-卤代丁二酰胺NCS NBS第10页/共60页含磷卤化试剂五氯化磷PCl5 活性较大，副反应少，收率高。 醇、酚羟基、羧羟基的置换三氯化磷PCl3 醇羟基、羧羟基的置换三氯氧磷POCl3 宜制备不饱和酸的酰氯衍生物三苯膦卤化物Ph3PX2Ph3P+CX3X- 活性大，反应条件温和，收率和纯度高。 醇羟基的置换反应三苯酯卤化物（PhO)3PX2 （PhO)3 P+RX- 第11页/共60页一、卤素对不饱烃的加成反应烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键，它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多，应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的有关反应。第12页/共60页（一）烯烃与卤素的加成　烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的π键而产生极化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯烃双键中的π键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后，然后是卤负离子从环的另一面向缺电子的碳正离子做亲核进攻，最终生成反式加成产物： 氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原料分子的结构、卤化试剂和反应条件的不同，顺、反加成物的比例也会有所变化。第13页/共60页1、主要影响因素： （1）烯烃（药物原料分子） 当双键碳原子上含有供电子基时，能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行；反之，反应不易进行。 （2）溶剂 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，Br2或Cl2可与烯烃迅速反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到1,2-二卤化物和其它加成产物（如卤醇或其醚、酯）的混合物。如果在反应中添加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，则可提高1，2-二卤化物的比例。 第14页/共60页 如果在反应中添加无机卤化物（如LiCl等），以增加卤负离子浓度，则可提高1，2-二卤化物的比例。如：第15页/共60页 （3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。 （4）温度 温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应发生；温度太低，则化学反应速度慢。第16页/共60页2、应用实例： 用烯丙醛与溴反应，制