药物对血液系统的毒性作用.pptx

会计学;第一节 血液和造血组织的组成;第2页/共54页; 一、红细胞;二、粒细胞和单核细胞;三、淋巴细胞;;;四、血小板和凝血因子;凝血因子 ;五、造血组织;第二节 药物对血液系统毒性作用及其机理;各种原因的血液毒性造成的结局大致可分为三类：;;1．骨髓抑制;;;引起再生障碍性贫血的药物与作用机制;氯霉素： 对mRNA形成竞争性抑制，可使线粒体内蛋白质合成受损，特别是铁络合酶受损，并可抑制粒细胞-巨噬细胞集落生长，因而染色体空泡 苯妥英钠和卡马西平 导致氧苯胂氧化中间代谢物与骨髓干细胞及淋巴细胞的巨分子共价结合而产生毒性;2．白血病;;白血病发病相关因素：;3．巨幼红细胞性贫血 ;巨幼红细胞性贫血是由于维生素B12或叶酸缺乏所引起的贫血。;红细胞无核过程;叶酸或为维生素B12缺乏→ DNA合成减少→幼红细胞分裂减慢，但胞浆RNA生长不受影响→红细胞核幼稚，体积大→巨幼细胞性贫血;抗癫痫药苯妥英钠或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起叶酸缺乏症。 叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶呤、利尿药氨苯蝶啶、抗疟药乙胺嘧啶)能与二氢叶酸还原酶结合，使之失去活性，从而二氢叶酸不能还原成四氢叶酸。 口服避孕药也往往是叶酸缺乏的一个诱因，其作用可能是抑制叶酸聚谷氨酸酯的结合作用，导致肠道对叶酸吸收不良。 接触NO可通过抑制蛋氨酸合成引起巨幼红细胞性贫血 ;4．粒细胞减少症 ;骨髓期;中性粒细胞减少症最常见;; (一)红细胞的破坏增加;1．对红细胞的直接作用 ;2．作用于遗传缺陷的红细胞 ;3．作用于免疫机制而致溶血性贫血 ;(二)粒细胞的破坏增加;解热镇痛药(氨基比林、保泰松等)、安定药(眠尔通等)、抗精神病药(氯丙嗪)、抗癫痫药(苯妥英钠等)、抗高血压药(甲基多巴)、降血糖药(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、抗甲状腺药(硫氧嘧啶、他巴唑)、抗结核药(异烟肼、对氨基水杨酸等)、磺胺药(磺胺异嗯唑等)以及砷、金、锑、铋制剂等均可引起粒细胞缺乏症， 这些药物的毒作用机理是由于人体的变态反应(如氨基比林)和对骨髓的毒性作用(如氯丙嗪)，或两者兼有(如氯霉素等)。 ;氨基比林为一种不全抗原，与白细胞中某种蛋白质结合成全抗原，产生抗体吸附于白细胞上，在氨基比林存在的情况下，白细胞大量凝集，并在肺毛细血管内破坏。 氯丙嗪能抑制粒细胞内脱氧核糖核酸合成，导致骨髓内粒细胞丝状核分裂减少，因此，氯丙嗪对个别较为敏感患者或骨髓增殖功能原已损害者可引起粒细胞缺乏症。;(三)血小板的破坏增加;通过免疫机制导致血小板减少的药物有：奎尼丁、奎宁、磺胺类、水杨酸钠、异烟肼、对氨基水杨酸、氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、青霉素、甲基汞、有机砷制剂等。 ;奎尼丁、奎宁等药物可与血小板结合形成抗原复合物，当药物、血小板及相应抗体同时存在时，导致大量的血小板破坏； 氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺等可使血小板的结构发生变化，如血小板内颗粒减少和线粒体受损； 甲基汞能使血小板的外形改变、诱发血小板凝集，并由于脂质过氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。;;间接证据表明，一些用于治疗癌症的药物如放线菌素D、苯乙哌啶酮、顺铂、苏拉明、硫脲嘌呤及环孢菌素A偶尔也有抗体介导的破坏血小板作用。 阿纳格雷是一种口服有效的喹唑啉类化合物，可选择性地引起血小板减少症，而对粒细胞和红细胞作用相对甚微。阿纳格雷作用的机制尚不明确。阿纳格雷这种选择性抑制血小板生成的特性使其成为一种治疗初发和复发性血小板增多症的理想药物。 ;; 血红蛋白结构;1．碳氧血红蛋白的形成 ;2．高铁血红蛋白血症 ;3．海因茨体溶血性贫血 ;海因茨体; 除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1，2—丙二醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、羟胺、萘、苯肼、氯酸盐、甲基蓝等非含氮化合物也能产生海因茨体。 对于先天性缺乏G-6-PD的病人，上述化学物小剂量时就能产生海因茨体，蚕豆、伯氨喹啉、阿哥匹林等药物也可使这类病人产生海因茨体。;;第三节 血液毒理学研究方法;外周血液学;骨髓组织学