药物基因组学的原理与应用.pptx

会计学1 2．药物基因组学的概念、研究内容以及研究任务（1）概念 药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新的用药方法的科学。 基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别(如单碱基对差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别)，这种差别出现的频率大于1%。研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主要原因。第1页/共30页 （2）研究内容 药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基因多态性(包括药物代谢酶、药物转运体、药物作用靶点的基因多态性)和对已有蛋白质的结构和功能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在联系，从而改变传统的“一个药物适合所有人”的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选择药物的种类和剂量，实现真正意义上的“个体化用药”，提高药物的特异性、有效性，降低和避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成本等。第2页/共30页 （3）任务药物基因组学的主要研究任务有以下四个方面：一是根据基因组结构和传统药物的作用靶点，确定新的药物的作用靶点，并结合计算机辅助设计、组合化学及其他手段进行新药高通量筛选；二是根据某些基因多态性和表达谱的特异性改变其对药物的敏感性，为个体化治疗提供依据；三是根据与疾病相关的蛋白质的空间结构，寻找药物的新作用靶点；四是进行药理作用机制的研究。第3页/共30页 3. 药物基因组学的研究步骤和方法物基因组学的研究步骤一般是：首先明确药物作用机制，确定与药物反应相关的基因产物(如受体或酶等)，而后确定候选基因，并找出其多态性(如单核苷酸多态性)并确定其功能和频率，最后通过临床试验，考察候选基因的变异与药物反应间的联系。药物基因组学主要应用基因组技术（如基因测序、统计遗传学、基因表达分析等）来研究和开发药物；应用高效的基因检测手段如聚合酶链反应(PCR)、凝胶电泳、荧光染色高通量基因检测、等位基因特异性扩增等技术，来检测一些与药物作用靶点或能影响药物作用、分布、排泄相关的基因变异。DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息学等的发展，为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。第4页/共30页 药物基因组学研究的主要方法和技术（1）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs) 　 单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个别单核苷酸的差异。SNP主要从2个方面可导致人类个体的多样性：一是编码区SNP(cSNP)改变，使得基因表达产物中某些氨基酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区SNP(rSNP)改变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。SNPs的检测分析大多基于PCR技术，主要有两种研究平台：一是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡核苷酸微小的质量变化来验证SNPs。SNPs具有高密度、信息量大、适于自动化操作的特点。（2）表型和基因型分析　 基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代谢情况或临床结果可获得药物的代谢表型。基因型分析涉及PCR、多重PCR、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质谱分析、高密度芯片分析等一系列技术。第5页/共30页 药物基因组学研究的主要方法和技术（3）连锁分析和关联分析 连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距，根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。 关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。（4）药物效应图谱　 是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确定患者是否对该不良反应具有易感性。（5）芯片技术　 芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确定患者基因组中出现的多态性。第6页/共30页 二. 药物基因组学的应用1．指导临床用药，实现个体化