药物化学第七药物代谢反应.pptx

会计学1234第1页/共85页第十四章 药物代谢反应drug metabolism药物代谢的酶第Ⅰ相的生物转化第Ⅱ相的生物转化药物代谢在药物研究中的作用 第2页/共85页第一节 概述introduction第3页/共85页药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 第4页/共85页药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 第5页/共85页第二节 药物代谢的酶enzymes for drug metabolism第6页/共85页药物代谢的酶enzymes for drug metabolism第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。参与药物体内Ⅰ相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。第7页/共85页酶的分类细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system）还原酶系（reductase）过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenases）水解酶（hydrolases） 第8页/共85页 一、细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system）细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。 CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需辅酶NADPH（reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。 第9页/共85页CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。 第10页/共85页人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用 不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C 是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等二、还原酶系（reductase）第11页/共85页还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。谷胱甘肽氧化还原酶（glutathione oxidoreductase）醌还原酶 三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenases）第12页/共85页过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYP450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1，4-二氢吡啶的芳构化