《遗传学》课件-生化遗传病.ppt

β珠蛋白生成障碍性贫血 Gene → 突变 →转录→翻译 ，障碍，转录产物加工缺陷 迄今已发现的100余种突变类型，多数为点突变，少数为缺失。突变通常发生在下列区域： 编码区突变： 使生成的mRNA 稳定性降低，形成无功能的mRNA，从而不能合成β链 无义突变：密码子 17（A→C），43（ G→T） 移码突变：41/42（-TCTT），71/72 （+A） 起始密码突变：ATG→AGG 非编码区突变：影响mRNA剪切、加工过程，形成异常的mRNA 内含子I GT→AT丧失一个剪切信号 新的切点产生 同义突变→激活→和Exon隐蔽裂解位点 如：GGT→AGT 产生新的剪切点 启动子区突变 降低mRNA的转录效率→β+地贫。突变破坏了TATA Box。 例：-28位A→G RNA 裂解信号 β珠蛋白Gene3侧翼序列中保守序列 AATAAA→AACAAA，不能准确裂解和加poly A。 加帽位点单个突变 干扰加帽过程，影响转录效率。通常是mRNA的第一个核苷酸。 β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白Gene 突变或缺失降或缺如→β珠蛋白链合成速率下降→溶血性贫血 β珠蛋白生成障碍性贫血 β0 珠蛋白生成障碍性贫血：重型珠蛋白生成障碍性贫血或Cooley贫血 β+珠蛋白生成障碍性贫血：β珠蛋白生成障碍性贫血性状 临床类型 临床类型 Gene型 Gene产物 症 状 重型β地贫 β+/β+ β0/ β0 纯合子 β0/β+ 杂合子 β链无or↓ HbA无or↓ γ链合成↑ HbF、HbA2↑ 溶血性贫血（依赖输血） 地贫面容（颜面颅骨变形） 肝脾显著增大 轻型 β+/βA β0/βA杂合子 β链部分合成 HbF↑ HbA2↑ 轻度溶血性贫血 中间型 β+/β+变异纯合子 合成较多的β链 ? 症状介于重和轻之间 （不需输血） 胎儿RBC持续增多症 缺失/突变 δ、β和γ链合成增加 成人HbF 增加，无症状 重型珠蛋白生成障碍性贫血 贫血性面容，呈大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和脸浮肿，肝脾肿大 二、血浆蛋白病　　　　血友病 凝血机制 FXII FXI FIX FXIIa FXIa FIXa HMWK Ca2+ FVIIa FVIII FVIII FVIIIa FIXa/FVIIIa FVIIa/TF T Ca2+ Ca2+ FXa FX FV FVa FXa/FVa Ca2+ PT T Ca2+ FG F 内源性途径 外源性途径 T 血友病A 发病机理： 缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白(AHG) VIIIc 位于Xq28近侧，长186kb，有26个外显子，编码AHG 2,332个氨基酸 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入、移码 倒位（重型血友病A患者的46.6%） FVIII的倒位 内含子22 含有2 个巢式基因: F8A和F8B F8A转录方向与FVIII相反，F8B与FVIII相同 远端距F8A约400kb处另有两个F8A同源基因 临床特征 X连锁隐性遗传 反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。 Queen Victoria - Family Tree 凝血机制 内 皮 细 胞 血小板 VII a TF X Xa IX IXa 凝血酶 凝血酶原 血液凝固 vWF 血管性血友病因子 凝血机制 FXII FXI FIX FXIIa FXIa FIXa HMWK Ca2+ FVIIa FVIII FVIII FVIIIa FIXa/FVIIIa FVIIa/TF T Ca2+ Ca2+ FXa FX FV FVa FXa/FVa Ca2+ PT T Ca2+ FG F 内源性途径 外源性途径 T von Willebrand 病 多为常染色体显性遗传 基因定位于12p13.3 临床表现出反复出血累及粘膜如鼻粘膜和胃肠道，青春期后严重程度可有很大的变异 分型 I型：轻至中度缺乏vWF和VIII因子 II型：vWF功能异常 III型：vWF和VIII因子明显减少 血友病B（Christmas病） 发病机理： 缺乏凝血因子IX，即血浆凝血活酶成份(PTC) 位于Xq27.1-q27.2，长34kb，有8个外显子，编码415个氨基酸 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、