《遗传学》课件-第十三章 表观遗传学.ppt

胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESC)的miRNA调控 miRNA与干细胞分化调控 三、X染色体失活—表观遗传修饰 1.表观遗传证据： 雌性哺乳动物细胞的一条X染色体失活，且呈异染色质状态； 不同的体细胞中失活的X染色体可以不同，但细胞中某条X染色体一旦失活状态建立，即在细胞分裂中稳定遗传。 2. 可能机制：Xq13.3存在X染色体失活中心（X-inaction center, Xic）， X染色体失活启动区段。 Xic区段含4个基因，约1Mb大小 Xist( X-inactive specific transcript）: 编码ncRNA。转录后只有一条染色体的Xist RNA将这条染色体包裹，并启动异染色质化。 Xce（X chromosome controlling element）:与X染色体“随机”失活的选择有关，Xce纯合时，随机失活；杂合时，非随机。 Tsix（瞬时调控元件）：Xist的外源开关功能。含CTCF结合序列。 DXPas34 ：富含CpG，并含有微卫星重复序列。 活性 X染色体 失活 X染色体 X染色体失活过程 两条X染色体表达不稳定的Xist基因RNA: 特点：H4非乙酰化 CpG岛高度甲基化 X染色体编码的激活子参与X染色体的随机失活 X染色体的随机失活以该X染色体的Xist基因转录上调为标志。 启动X染色体失活，Xist表达必须超越Tsix参与设定的激活阈值。 常染色体可能具有编码Xist抑制子， X染色体编码激活子。 Gribnaul发现：X连锁基因Rnfl2编码的RLIM能剂量依赖性的反式激活Xist表达。 Xist表达的动态调控 Xist: X-inactive specific transcript Tsix: Xist antisence Xite: X inactivation intergenic transcription element Xce: X chromosome controlling element Negative and positive signals have to be integrated at the Xist locus, which will only be expressed when a stimulation threshold (dotted line) is reached. 1. In undifferentiated cells, pluripotency factors prevent Xist expression. 2. When these factors are downregulated during the early stages of differentiation, integrated Xist stimulation will rise and will cross the activation threshold only in female cells, which encode more X-linked Xist activators than male cells. 3. Homologous physical pairing at that stage may help to break the symmetry between the X inactivation centers (Xics). Later during differentiation, cis silencing mediated by Xist RNA downregulates its X-linked activators, leading to a drop in its stimulation signal. Polycomb 四、表观遗传与疾病 表观遗传修饰异常引起的疾病可分为两类： （1）表观突变（epi-mutation）:发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常。 （2）表观遗传修饰的分子构件与功能相关蛋白质编码基因的突变。 DNA甲基转移酶基因突变或表观突变 差异甲基化CpG岛结合蛋白CTCF的突变或表观突变 染色体病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体遗传病 表观遗传病: 由表观遗传修饰异常而导致的疾病。 表观遗传病（epigenetic diseases）:包括复杂的遗传综合征、印迹综合征、免疫性疾病、神经发育性疾病、衰老和癌症等。 B. Hagberg(1983)报道Rett 综合征 表现为一种进行性神经系统病变，脑功能的迅速恶化和严重痴呆。 病因：X染色体编码MeCP2蛋白质的基因发生突变。 机制：MeCP2是一