高血压正常血压、疾病风险、难治性高血压致病因素、表现特征和靶向治疗及醛固酮药物使用注意事项.doc

高血压正常血压、疾病风险、难治性高血压致病因素、表现特征和靶向治疗及醛固酮药物使用注意事项 醛固酮合酶是控制醛固酮合成酶，醛固酮过量会引起高血压，尤其是顽固性高血压，醛固酮可作为高血压治疗药物靶点。 高血压 理想或正常成人血压被定义为≤120/80 mmHg。国内高血压被定义为≥140/90mmHg。男性的高血压患病率高于女性。 关注高血压 高血压与卒中、冠脉疾病和其他心血管疾病风险增加相关；也与心衰、房颤、慢性肾病和死亡风险增加相关，虽然高血压是一种可改变的危险因素，但仅24%的成人高血压患者的血压得到充分控制（即进行生活方式改善和药物干预后血压≤130/80 mmHg），提示大部分高血压患者未得到有效的管理。 难治性高血压 以下几个因素，高血压患者的血压或无法降低到理想的目标水平：①用药依从性差；②白大衣性高血压；③血压测量错误；④同时应用可升高血压的药物或物质。难治性高血压为正在服用≥3种降压药物，仍无法使血压达标的患者。 难治性高血压可归因于容量超负荷、未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停和肾血管疾病。此外难治性高血压发生在与甲状旁腺功能亢进、甲状腺疾病、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或肾素瘤等罕见疾病相关的激素失调患者中。 未确诊原发性醛固酮增多症或皮质醇增多症患者也会出现难治性高血压。一些难治性高血压患者的醛固酮生成增加，没有原发性醛固酮增多症。 钠潴留 难治性高血压患者是盐敏感性高血压，在这类高血压患者中，钠摄入量增加通常会导致钠和水潴留，进而导致血压升高。过程发生主要原因是交感神经激活削弱肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制，因此醛固酮水平增加醛固酮使钠的重吸收增加，从而使远端肾小管对水的重吸收增加，进而导致高血压。虽然盐摄入量减少可能会降低血压，但通常无法达到正常的血压。 靶向治疗 1.螺内酯。支持高钠摄入量和醛固酮水平升高介导难治性高血压，螺内酯可与醛固酮竞争性结合盐皮质激素受体（亦称醛固酮受体），该受体可在肾脏远曲小管细胞中表达。螺内酯与受体的结合可抑制醛固酮依赖性钠钾交换，导致水钠排出和钾潴留。螺内酯是一种弱利尿剂，与另一种靶向近端小管的药物联合给予，以增加利尿作用。在部分患者中，使用螺内酯可能引起高钾血症。螺内酯是非选择性，其可结合雄激素和孕激素受体，导致脱靶效应。 2.Baxtrostat。Baxtrostat是一种小分子药物，可通过抑制醛固酮合成来降低醛固酮水平。其通过抑制CYP11B2酶来抑制醛固酮合成。此外，CYP11B2与CYP11B1具有93%的序列相似性。CYP11B1是皮质醇合成途径中的最终酶。这种高度的相似性导致早期醛固酮合酶抑制剂对皮质醇合成的交叉反应和抑制，这使得这些化合物不适合作为降压药物使用。Baxdrostat对CYP11B2具有高度选择性，Freeman等人发现，除降低血浆醛固酮水平和血压外，Baxdrostat对血浆皮质醇水平没有实质性影响。 使用Baxdrostat抑制醛固酮合成或可扩大难治性高血压治疗药物选择，其抑制醛固酮合成的获益也可能会超出难治性高血压本身，因为醛固酮水平升高与肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的病理生生理学有关。 其他新型治疗药物 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂血浆半衰期较螺内酯长，对盐皮质激素受体具有特异性，且无明显激素副作用。靶向肝脏表达的血管紧张素原合成的反义寡核苷酸和RNA干扰寡核苷酸正在难治性高血压患者中应用。