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乳腺癌转化医学研究的热点问题及思考 前情提要 乳腺癌精准治疗的基础研究和临床决策 中国学者发现HR阳性HER2阴性乳腺癌预后新标志 宋尔卫，龚畅，金歆 中山大学孙逸仙纪念医院 “转化医学”概念的提出和发展已有20多年的历史。1992年《科学》首次提出“从实验室到病床”的概念【1】，1996年《柳叶刀》首次明确提出转化医学这一新名词【2】，2003年《科学》全面阐述转化医学这一概念的含义是将基础研究成果转化为有效的临床治疗手段【3】。 肿瘤是当前转化医学重要的研究领域。2005年《临床癌症研究》倡导肿瘤转化医学研究【4】，肿瘤转化医学的目的是将实验室发现的标志物与药物转化为临床疗效；将以肿瘤标志物为基础的临床研究转化为标准临床实践。此后，肿瘤转化医学研究得到大力提倡和发展，成为肿瘤领域联系基础医学和临床研究的重要纽带。其中，乳腺癌是转化医学应用最早和最具有代表性的实体肿瘤之一，转化医学的作用渗透于分子标志物的筛选、分子分型和个体化治疗、分子靶向治疗以及乳腺癌预后预测等多个方面。多年来，在乳腺癌转化医学领域，科学家们已取得多项令人瞩目的成就，如针对外周血循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）的乳腺癌个体化治疗，抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗，利用多基因检测预测乳腺癌预后，乳腺癌分子分型以及乳腺癌生物标志物指导临床治疗等。本文将针对近年来乳腺癌转化医学领域取得的突破性的研究进展以及热点问题进行分析和思考。 1　基于大型临床研究的生物标志物研究 在乳腺癌新辅助治疗和晚期解救治疗领域，近年来涌现出多个用于评估疗效的“明星”分子标记物，其中具有代表性的热点分子包括：PIK3CA、mTOR和雄激素受体（AR）。Loibl等【5】对3项前瞻性临床研究（GeparStudies、NeoALTTO、CHER-LOB）的联合分析发现，HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率约为21.7%，突变型肿瘤接受抗HER2治疗后病理完全缓解（pCR）率明显低于野生型；而接受双靶向治疗患者突变型和野生型间pCR的差异最大，双靶向抗HER2治疗能增加PIK3CA野生型肿瘤的pCR率，降低突变型肿瘤的pCR率；Vonminckwitz等【6】报道了GeparSixto的研究结果，三阴性乳腺癌（TNBC）患者中同源重组缺陷（HRD）率为70.5%，HRD预测TNBC接受含卡铂类新辅助化疗方案后可获得高pCR率。 在晚期乳腺癌中，André等【7】通过对BOLERO-1和BOLERO-3Ⅲ期临床研究的联合分析，筛选预测HER2阳性晚期乳腺癌中mTOR抑制剂依维莫司疗效的潜在分子标志物。这项探索性分析提示PIK3CA突变、PTEN低表达或缺失和PI3K信号通路激活与HER2阳性晚期乳腺癌患者在曲妥珠单抗联合化疗中加用依维莫司的获益相关，该研究有助于临床发现，在HER2阳性晚期乳腺癌患者中筛选出曲妥珠单抗联合PI3K/mTOR抑制剂获益的亚组人群。然而，PI3K抑制剂匹克利昔（GDC-0941）联合紫杉醇治疗HR阳性/HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌（MBC）的随机Ⅱ期研究（PEGGY）阴性结果【8】，提示有必要进一步开发针对α异形体（乳腺癌中PI3K的主要形式）为主的特异性PI3K抑制剂。Cortés等【9】在2015年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）欧洲癌症大会（ECC）报道了抗AR信号传导抑制剂恩杂鲁胺治疗AR阳性TNBC的Ⅱ期临床研究结果，该研究显示恩杂鲁胺治疗有临床获益，运用全新的基因表达特征含量测定方法或可找到能从恩杂鲁胺获益更多的TNBC亚群，此转化医学的必威体育精装版成果支持对恩杂鲁胺治疗的TNBC患者进行进一步研究。 如今，乳腺癌生物标记物的基础研究已经获得了许多突破性的研究成果，越来越多的生物标志物展现出临床价值，能够在疾病诊断、预后等方面提出对策并作为治疗方案制定的参考。基于大型临床研究的生物标志物研究更是通过大数据及循证医学手段来提高诊断及治疗乳腺癌的水平。基于生物标志物的转化医学更是能转变原有的医疗模式，推动个体化医疗的发展，针对特定患者采取更为积极、有效的治疗模式。然而，如何获得更多新的乳腺癌生物标记物，并将这些喜人的基础研究成果转化为乳腺癌早期诊断、治疗、预后预测方面的具体手段并惠及临床，这将会是今后一段时间内乳腺肿瘤领域转化医学的热点。 2　乳腺癌个体化治疗新进展 CTC是指从原发瘤部位脱落，通过血管或淋巴系统进入血液循环的肿瘤细胞。近年来，CTC检测作为液态活检的新技术手段，其优势在于灵敏监测变化、预测疗效、调整治疗策略。因此备受关注。以往的研究中大部分停留在CTC数量与预后关系分析的层面，一般认为对于晚期乳腺癌，CTC可以预测患者生活期，而早期乳腺癌中高危患者辅助治疗前后CTC是独立的预后因子【10】。目前，CTC相关