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FU及其衍生物的学习教案第1页/共21页 发现发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。 5-FU 5位氟原子代替了尿嘧啶5位的氢，5-FU与尿嘧啶的体积相当，故在转录中5-FUTP可被RNA聚合酶误认为是UTP。导致5-FU在各种的RNA中均可嵌入。第2页/共21页 5-FU的作用机制第3页/共21页 5-FU的作用机制TP: 胸苷磷酸化酶 TK: 胸苷激酶UP: 尿苷磷酸化酶 UK: 尿苷激酶 OPRT: 乳清酸磷酸核糖转移酶 第4页/共21页 5-FU的作用机制LV是四氢叶酸（FH4）的甲酰衍生物，在体内经VitB12的作用脱去甲基形成FH4。叶酸是FdUMP抑制TS作用的辅助因子，其水平影响对机体5-FU的敏感性，并且叶酸的多谷氨酸结构可增强FdUMP与TS的结合力，并且有效的稳定复合物的三元结构使之不易分解，所以提高叶酸浓度可以增强5-FU对TS的抑制作用。第5页/共21页 5-FU特点半衰期短：T1/2 = 10 min ，血药浓度低。 要持续静脉输注 　　　　 需同增效剂四氢叶酸同时使用不可口服 增加住院费用，影响生活质量缺乏肿瘤选择性：DPD酶在肿瘤与组织，不同患者之间差异大。　　　　　　　 CIV:中枢神经性、心脏毒性（2%-5%）、手足综合症 　　　　　　　推注：骨髓、口腔黏膜炎、消化系统、皮肤不良反应 第6页/共21页 氟尿苷（FUDR） 氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物,药理作用同氟尿嘧啶,　疗效是氟尿嘧啶的2-3倍,　毒性为氟尿嘧啶的1/5-1/6,但对RNA的抑制作用不如氟尿嘧啶。第7页/共21页 去氧氟尿苷(dFUR) 商品名：氟铁龙（进口）嘧啶核苷磷酸化酶组成（ PyNPase）： 胸苷磷酸化酶（人）与尿苷磷酸化酶（小鼠）,　肿瘤组织 正常组织 血清机制：氟铁龙的结构式与胸苷、尿苷类似, 可被嘧啶核苷磷酸化活化成5-Fu。口服后迅速吸收，1~ 2 h 血药浓度达峰值代谢：12 h内尿中的主要排泄物为原形物质、5-Fu 及 5-脱氧-D-核糖第8页/共21页 卡莫氟HCFU商品名：嘧氟禄抗癌谱广，治疗指数高，无交叉耐药性.（5-FU和FT207）　非肝脏代谢依赖性药物 ，不需要P450酶分布：T1/2=11h，口服2-4h达到Cmax，维持8h，胃肠，　　　　肝肾，膀胱浓度高。 代谢： 80 %由尿中排出 , 其余经胆道，呼吸排出。ADR: 胃肠道反应、发冷、倦怠 、皮疹 、轻微骨抑。　　　　中枢神经：热感,尿频。服药后15 ~ 120min , 持续　　　　0.5一 4h , 然后自然消失。第9页/共21页 替加氟FT207商品名：喃氟啶特点：肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身,口服后 1～3 h血中浓度达最高峰, 持续时间长于静脉给药。分布半衰期：5-12h。脂溶性提高，可以口服。由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大　ADR:胃肠道 神经毒性：小脑共济失调，昏迷第10页/共21页 优福定＝ 替加氟：尿嘧啶（1：4）由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长。尿嘧啶是5-Fu分解限 酶(二氢嘧啶脱氢酶,DPD) 有效抑制剂, 这使5-Fu在机体的血药浓度大大增加。优福定UFT第11页/共21页 卡培他滨机制第12页/共21页 卡培他滨动力学肝脏代谢，清除半衰期0.7h。用药 3~ 4 h 后, FU 的分解产物FBAL达到峰值, 其消除 T 1/ 2 为 2. 6~11. 5 h。代谢产物主要由肾脏排除, 从尿液中消除的原药为 71 %轻中度肝功能减退不需调整剂量。轻至中度肾功能损害病人的肌酐清除率对 5.-DFUR 或FU 的药动学参数无影响, 但肌酐清除率下降引起FBAL 的 AUC 增加。第13页/共21页 用药约 2 h 后可达到最大浓度食物降低卡培他滨的吸收速度和吸收程度，食物使卡培他滨和 FU 的 T max 延长 1. 5 h卡培他滨与血浆蛋白的结合率相对较低 , 且非浓度赖性。第14页/共21页 不良反应消化系统：可逆性胃肠道反应（腹泻）。　　　　　　严重的副作用少见。手足综合症（50%）神经系统：头痛、眩晕、感觉异常等较常见，严重者少见血液系统：中性粒细胞减少，贫血其他：厌食，脱水，疲乏，常见。第15页/共21页 替加氟＝吉美嘧啶：奥替拉西钾=1:0.4:1吉美嘧啶：体外抑制DPD的作用较尿嘧啶高约200倍。强效且竞争性抑制DPD对5-FU的分解，提高血中和肿瘤组织中5-FU的有效浓度和作用时间，并增加肿瘤组织对5-FU的敏感性