恶性肿瘤的分子靶向治疗.ppt

EGFR 突变发现的意义 突变似乎是一种活化性突变，使TK对IRESSA更为敏感 突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致: 女性男性 腺癌其他 非吸烟者吸烟者 日本人白种人 突变同客观缓解而不是同稳定或症状改善相关 帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究 突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚 吉非替尼（Gefitinib,ZD-1839,Iressa） 口服的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK） 2002年6月率先在日本上市 2003年5月获美国FDA批准上市 2005年2月26日正式在我国上市 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC 吉非替尼剂量为225~700mg/d均可 抑制EGFR-TK Erlotinib(OSI-774,Tarceva) 口服的选择性EGFR-TK小分子抑制剂 NCIC BR.21临床试验 一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究显示 Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC,中位生存期（6.7个月）比安慰剂组（4.7个月）明显延长，并能显著改善症状，治疗组的客观应答率为9%，而安慰剂组只有1%。 基于这个试验结果，美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者。 Erlotinib (OSI-774,Tarceva) 单药使用Erlotinib 150mg/d治疗铂类化疗失败的EGFR表达阳性的57例NSCLC患者，客观有效率12.3%，中位生存期8.4个月，1年生存率40%。 两项Erlotinib与化疗药联合的Ⅲ期临床试验，分别是与卡铂+紫杉醇合用（TALENT)和与顺铂+健择合用（TRIBUTE),结果均显示， Erlotinib与化疗合用并没有延长生存期。 主要毒副反应是皮疹和腹泻，推荐剂量是150mg/d。 2、EGFR家族单克隆抗体 Cetuximab(IMC-C225,Erbitux) EGFR的IgG1单克隆抗体 直接对细胞外EGFR配体，抑制肿瘤生长 耐受性好，最常见的毒副反应是皮肤毒性、发热、寒战、乏力、一过性转氨酶升高和呕吐 建议d1的负荷量是400mg/m2,之后的每周维持量是250mg/m2. Transtumab(Herceptin,赫赛汀） 人源化的抗HER2/neu单克隆抗体 与肿瘤细胞的HER2/neu高度特异性结合，阻断细胞内生长信号的传导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导体内NT细胞核巨噬细胞攻击肿瘤细胞。 Transtumab(Herceptin,赫赛汀） 两项大型随机Ⅱ期临床试验，比较用与不用Herceptin联合化疗治疗Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC患者差异 结果两个试验结论相似，Herceptin不加重化疗的毒副反应，但也没有提高化疗的疗效，但试验中， HER2/neu3+的患者对Herceptin反应较好。 提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好， Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步Ⅲ期试验证实。 抗血管生成药物 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张时至关重要的，一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成，抑制血管生成时控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物，可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移。 肿瘤血管生成理论 1971年，Dr.Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。基于肿瘤血管生成机理，抑制肿瘤血管生成的策略包括： （1）利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖迁移，抑制细胞外基质形成，诱导血管内皮细胞凋亡。 （2）利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进抑制表达。 肿瘤新生血管形成 4. 血管新生 1. 促血管生成因子 3. 内皮细胞增生迁移 2. 对细胞外基质产生 蛋白降解作用 毛细血管出芽 单独应用或是联合应用 在目前临床上小分子化合物类分子靶向药物倾向于单独应用，即吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼单独应用于NSCLC，但埃罗替尼也可联合吉西他滨应用于胰腺癌；伊马替尼(Imatinib)、尼罗替尼单独应用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤；单克隆抗体类分子靶向药物可与传统细胞毒化疗的联合应用。 特定人群的选择 靶点的确定：从蛋白表达、基因突变、基因拷贝数这3个水平了解分子靶点，：① 采用Western—blot法、ELISA法、IHC法测定蛋白表达水平；② 采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突变；③采用Southern-blot法、PCR法、FISH法测定基因扩增数。 分子标准和临床标准：乳腺癌