桑枝总生物碱临床常见QA-20211112.pdf

桑枝总生物碱临床常见 Q ＆A ➢ 关于临床试验相关问题 Q ：III 期临床研究为什么选择与阿卡波糖做对比？ A:首先 α-糖苷酶抑制作用是桑枝总生物碱最先发现的作用机制。其次 III 期 临床研究方案拟定期间，阿卡波糖为《中国 2 型糖尿病防治指南》2010 版 -2017 版推荐的一线用药，是降低餐后血糖应用最广泛且兼具有效性和安 全性的一线化药。 Q:为什么选用桑枝总生物碱 100mg 与阿卡波糖 50mg 作为对照剂量比 较？ A:1)在 2010 年以前，50mg Tid 是阿卡波糖的常规剂量，大量文献显示中 国人常用的剂量为 150mg/d。 2)结合大量中内外文献显示，阿卡波糖 50mg Tid 与 100mg Tid 降糖疗效 相当，但 100mg Tid 的胃肠道副作用明显高于 50mg Tid。所以选择桑枝 治疗剂量 100mg 与阿卡波糖治疗剂量 50mg 做为对照。 Q:桑枝总生物碱相比阿卡波糖为什么胃肠副作用小？ A:桑枝总生物碱片选择性的抑制蔗糖酶、麦芽糖酶，对淀粉酶无抑制用，而 阿卡波糖对淀粉酶、双糖酶均有抑制，导致食物堆积产生发酵，因此桑枝总 1 生物碱胃肠道副作用有明显降低，降幅达 50%。 Q:桑枝总生物碱 IV 期临床有哪些研究方向？ A:桑枝总生物碱 2021 年已经启动 IV 期临床，主要研究方向为 1)评价桑枝 总生物碱片单药或联合其他降糖药物治疗 2 型糖尿病的有效性；2)观察受 试者长期用药后的安全性；3)探索桑枝总生物碱片治疗 2 型糖尿病患者不 同中医证候人群的有效性和安全性（联合 PI 为上海交通大学附属第六人民 医院贾伟平教授和北京协和医院肖新华教授）。 ➢ 关于药代动力学相关问题 Q:桑枝总生物碱在体内的半衰期是多久？ A:桑枝总生物碱的降糖疗效是口服后通过在肠道发挥 α-糖苷酶抑制作用。 基础研究发现，1-DNJ、FGM、DAB 三种成分 15min 在胃、十二指肠、空 肠分布最高，2h 在回肠、盲肠和结肠分布最高。部分吸收入血，入血后的 药代动力学特征提示该药物具有多靶点效应。 ➢ 关于安全性相关问题 Q:肝肾功能不全患者是否可以使用？ A:由于III期临床试验入组患者中将ALT/AST ＞2xULN，或 TBil ＞2xULN， 肌酐 Cr ＞1×ULN 或 Ccr60ml/min，且在 1 周内复查确诊者做了排除。 结合目前国家药品管理法需要以 III 期临床为界定，所以目前严重肝脏、肾 2 脏功能损害的患者是禁用的。在 IV 期临床试验中也将对肝肾的安全性做长 期观察。 Q:说明书中提到常见有肝生化学指标升高现象 A:II 期、III 期临床试验桑枝组、阿卡波糖组、安慰剂组均出现了肝酶升高现 象，组间没有显著差异；糖尿病患者大约有一半左右伴有血脂异常，而血脂 异常通常会对肝脏造成一定的影响，有的患者会因此导致肝酶的轻度升高。 因为新药品管理法要求说明书对所有试验数据需如实记录，所以说明书中 提到该现象发生。未来 IV 期临床试验将对肝脏的安全性做长期观察。 Q:说明书中提到常见有血尿酸升高现象 A:II 期、III 期临床试验桑枝组与安慰剂组均出现了血尿酸升高现象，且桑枝 组与安慰剂组无统计学差异。影响 2 型糖尿病患者出现高尿酸血症诱因多 样，因此，目前尚无法确定是由桑枝总生物碱引起，在 IV 期临床研究中也 将对肾脏的安全性做长期观察。 Q:说明书中提到偶见有血脂升高现象 A:II 期、III 期临床试验桑枝组与阿卡波糖组均出现了血脂升高现象，组间没 有显著差异；而糖尿病病人大约有一半左右伴有血脂异常，无论是否用药， 均有出现血脂异常的表现。且在 III 期临床中，可以看到，整体人群的血胆 固醇与甘油三酯均随着用药的时间延长有下降的趋势，甘油三酯组的数值 较基线值明显下降，有统计学差异。所以，无法排除与试验药物的相关性。 3 ➢ 关于产品临床相关问题 Q:桑枝总生物碱片价格高于部分口服降糖药原因？ A:1)桑枝总生物碱作为一类创新药物研发投入大，且研发周期长达 21 年； 2)工艺复杂，提取难度极大; 3)上市当年进入国家医保，体现了国家鼓励民族创新医药政策导向；4)随着 临床使用量的增加，产品也将呈现阶梯型降价，同时 2022 年年底医保再次 谈判也将再一次降价