化学药物工艺路线的设计和选择.pptxVIP

化学药物工艺路线的设计和选择;本章内容;3.1 慨述;;一 基本概念;二 理想的药物工艺路线;药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序;三 新药研究方法;四 仿制新药研究方法;;3.2 药物工艺路线的设计;一 药物工艺路线设计内容和意义;二 药物结构的剖析;;;;三 药物工艺路线的设计方法;1.类型反应法;此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。;Friedel－Crafts反应;线路3;以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入α－甲基乙酸基团。根据文献报道，按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线共4类25条：;2.分子对称法;水合肼还原;例2：肌肉松弛药肌安松;例3： 抗麻风病药克风敏;第27页/共81页;3.追溯求源法;抗霉菌药益康唑;;第31页/共81页;追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。;止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid);姜黄素（Curcumin);一个无a-氢原子的醛与一个带有a-氢原子的脂肪族醛或酮在稀氢氧化钠水溶液或醇溶液存在下发生缩合反应,并失水得到a,b-不饱和醛或酮: ;4.模拟类推法;因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。;黄连素（Berberine，2－47)的合成路线设计也是一个很好的模拟类推法的例子。它是模拟巴马汀(Palmatine,2-48)和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，Tetrahydropalamatine sulfate, 2-49)的合成方法。它们都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有异喹啉环的特点。;第39页/共81页;Bischler-Napieralski 合成法;反应机理;Pictet-Spengler 合成法 ;从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法。;参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。;在应用模拟类推法设计药??工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。;第46页/共81页;第47页/共81页;近年来工艺路线有较大改进，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为起始原料。;5. 光学异构体药物的拆分;手性对映体的药效特性之间关系;手性药物的制备方法;A 外消旋体的一般性质;;;c 外消旋固体溶液;;B 外消旋体的拆分;a 播种结晶法;b 形成非对称异构结晶拆分法;示例1：氨氯地平对映体的拆分;;常用的酸性光学拆分剂有苹果酸(Malic Acid)、扁桃酸(Mandelic Acid)、酒石酸（Tartaric Acid)和对甲苯磺酰谷氨酸等 ; c 微生物或酶作用下的拆分法;示例：左旋尼瓦地平的合成 ; d 色谱分离;3.3 药物工艺路线的评价与选择;工艺选择和评价考虑的方面;一 化学反应类型的选择;1)Gattermann反应 ;5)vilsmeier反应; 平顶型反应 尖顶型反应;A;A;三 原辅材料供应;四 原辅材料更换和合成步骤改变;选择药物合成工艺路线的一般原则 ;本章结束;先导化合物;内消旋异构体;非对映异构体;感谢观看！