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化学结构与药理活性48第1页/共90页 问题提出：有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin）? 诺氟沙星（Norfloxacin）第2页/共90页 青霉素G 诺氟沙星去甲肾上腺素异丙肾上腺素：去甲肾上腺素分子中氨基的一个H被异丙基取代而得。药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？ 第3页/共90页 药物化学结构与药理活性间的关系研究研究方法： 根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况，分为三个阶段，分阶段研究。第4页/共90页  第一节 化学结构与理化性质 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值。P值越大，药物的脂溶性就越大 一、药物的脂水分配系数第5页/共90页 注意：l??因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。l?各化合物的P值数值较大，且差值也大，因此常用其对数logP表示。药物的吸收与分配系数关系密切。提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？具极性头-伯羟基和长碳链,与构成部分脂质膜的脂肪酸相似第6页/共90页 药物的分配系数又受什么因素制约呢？——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取代基的疏水性。取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物理意义）。 以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有 лX = lgPX - lgPHlgPX：取代后分子的分配系数lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配系数）；лX的意义：取代基X对母体化合物分配系数的贡献。第7页/共90页 第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响ЛX0, 即lgPX lgPH 取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂肪烃、卤素）；лX0：即lgPX lgPH取代基X具有亲水性具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数.应用时注意体系第8页/共90页 第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、-0.30）。第9页/共90页 第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响计算布洛芬的lgP:2.130.50-1.26分支-0.20第10页/共90页 第二章 化学结构与药理活性第一节 化学结构与理化性质药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。那么解离度又与什么有关呢？二、药物的解离度第11页/共90页 解离度与什么有关？药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。对于酸性药物有：pKa:药物的解离常数；pH：介质的pH。酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。 第12页/共90页 对于碱性药物有：碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物，pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是不同的。第13页/共90页 苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数pH非解离%解离%2.0100.00.004.099.960.046.096.173.837.071.5328.478.020.0279.9310.00.2599.7512.00.00100.0第14页/共90页 第二章 化学结构与药理活性第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)问题: