枫糖尿症的学习材料.pptxVIP

枫糖尿症的学习材料第1页/共53页 枫叶之国与枫糖浆第2页/共53页 枫糖尿症发病率约为1/18.5万因患儿尿中排出的代谢产物气味类似“枫糖浆”而得名；以神经系统症状+尿液枫糖浆味为突出表现代谢支链氨基酸(BCAA)的关键酶----支链α-酮酸脱氢酶复合体缺陷，导致支链氨基酸降解障碍5种临床表现型或4种基因型第3页/共53页 枫糖尿症常染色体隐性遗传病编码支链α-酮酸脱氢酶复合体的基因至少包含四个不同的基因：19-BCKDHA基因6号染色体的BCKDHB1号染色体的DBT基因7号染色体的DLD基因。第4页/共53页 枫糖尿症支链氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，是人体必需氨基酸去处：组装蛋白质或者线粒体降解支链氨基酸的降解途径需要一系列的酶参与第5页/共53页 第6页/共53页 枫糖尿症三个步骤：支链氨基酸氨基转移酶---各自的酮酸（转氨基、细胞质）支链酮酸脱氢酶复合(BCKAD)体脱羧（脱羧基、线粒体）各自的酰基CoA脱氢酶（脱氢）第7页/共53页 第8页/共53页 支链α-酮酸脱氢酶（BCKAD）复合酶系统，由4个部分组成E3同时为丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分整个酶系统需要焦磷酸硫胺作为辅酶参与EnzymenameGeneE1-α脱羧酶19q13.1-13.2E1-β脱羧酶6p21-22E2二氢硫辛酰胺酰基转移酶1p21-31E3二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶7q31第9页/共53页 支链α-酮酸脱氢酶（BCKAD）造成支链氨基酸代谢障碍支链氨基酸堆积（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）支链a酮酸堆积第10页/共53页 病理生理机制1亮氨酸竞争性抑制其它必须氨基酸载体LAT2，入脑减少，导致：多巴胺、去甲肾、5-羟色胺、组胺等神经递质合成减少甲基供体s-腺苷甲硫氨酸合成减少，甲基化障碍，蛋白及髓鞘生产障碍第11页/共53页 病理生理机制2α-酮异己酸入脑，转氨基生成亮氨酸及α-酮戊二酸，此过程需要消耗脑内GABA及谷氨酸的合成前体谷氨酸盐，导致此二种神经递质减少蓄积于脑内的BCAA/BCKA抑制丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶，使三羧酸循环及Na+K+泵功能障碍，产生细胞毒性水肿第12页/共53页 总 结脑内支链氨基酸升高，谷氨酸、谷氨酰胺和GABA下降鞘脂类（脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂）不足髓鞘形成障碍脑白质海绵状变性（灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态）第13页/共53页 BCKAD酶系统缺陷脑白质海绵状变性、髓鞘形成障碍以大脑半球、胼胝体、齿状核周围、锥体束等处为显著第14页/共53页 枫糖尿症的分型4种基因型5种临床表现型第15页/共53页 基因分型基因分型缺陷酶多肽染色体IaE1-αBCKDHA19IbE1-βBCKDHB6IIE2DBT1IIIE3DLD7第16页/共53页 MSUD的临床分型依据支链酮酸脱氢酶复合体活性发病年龄临床表现第17页/共53页 MSUD类型复合酶系统活性经典型2%轻（中间）型3~30%间歇型5~20%硫胺有效型30~40%E3缺乏型枫糖尿症的分型第18页/共53页 type1：经典型约占70%，最严重，出生时尚好，数天到或1-2个月发病嗜睡、烦躁、喂养困难体重下降、智能低下、惊厥、昏迷肌张力减低或增高交替；角弓反张；痉挛性瘫痪常伴枫糖浆样体味或尿味可伴有低血糖、酮、酸中毒、高血氨等进展迅速，多于生后数月内死于反复发作的代谢紊乱或脑损害，存活者遗留痉挛性瘫痪，皮质盲等第19页/共53页 type2：轻型/中间型血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度升高尿中支链酮酸大量排出新生儿期多正常，婴儿期起智力运动落后，惊厥，少数发生酮症酸中毒等急性代谢紊乱与硫胺有效型不易鉴别第20页/共53页 type3：间歇型早期发育正常，0.5~2岁间歇性出现厌食、呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调、嗜睡和行为改变等。多因感染、手术、疲劳、摄入高蛋白等诱发发作间隙血、尿生化检查正常尿中有特异的气味。病程长短不一，可以有多次起伏，也有的患儿发生急性酮中毒而死亡。本型约占20%。第21页/共53页 Type4：硫胺有效型表现与中间型相似仅有轻度智能发育迟滞，或无典型的或间歇神经损害症状仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高对硫胺素（维生素B1）敏感，配合蛋白摄入限制更佳维生素B1剂量因人而异（可能是因E2蛋白的变异导致BCKDH与TPP的结合能力下降所致）第22页/共53页 Type5：E3缺乏型极为罕见，临床表现类似中间型严重乳酸酸中毒（丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶异常）出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等；由于丙酮酸的大量累积，血中