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抗生素备课抗生素的作用机制;第2页/共36页;金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖的结构 ;第4页/共36页;一、β-内酰胺类抗生素
主要作用于细胞壁肽聚糖合成系统
对繁殖期细菌有杀菌作用,对静止期细菌无作用。
14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白,称为青霉素结合蛋白(PBP),它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶(转肽酶、 D-Ala-羧肽酶)。
;转肽反应包括两个步骤:
1、转肽酶与酰基-D-丙氨酰-D-丙氨酸共体底物形成酰基-D-丙氨酰酶中间体,同时释放出一分子D-丙氨酸;
2、然后这个中间体将酰基D-丙氨酰基团转给一个游离氨基酸的受体底物。
青霉素抑制转肽酶机制:青霉素与肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala的结构相似,替代底物与酶的活性中心结合。(如图)
这两者都有高度反应性的酰胺键而与转肽酶作用;第7页/共36页;二、糖肽类抗生素
万古霉素、泰古霉素(替考拉宁)和瑞斯托菌素是糖肽类抗生素,主要是抑制细菌肽聚糖的合成,作用于细菌细胞壁合成中的脂环。(如图)
三、其他类抗生素
(1)杆菌肽
杆菌肽是环肽类抗生素,抗G+球菌,作用于细菌肽聚糖合成的脂环上,抑制了如下反应;(2)磷霉素
作用于G+与G-,在细菌肽聚糖合成过程中,抑制UDP-Glc-NAc-丙酮酸转移酶
磷霉素的化学结构与磷酸烯醇式丙酮酸相似。
(3)D-环丝氨酸,邻甲氨酰-D-丝氨酸
环丝氨酸的结构与D-丙氨酸相似,作为D-丙氨酸的拮抗物而抑制肽聚糖的合成。
抑制反应如下:;第10页/共36页;第二节 作用于细胞膜的抗生素
一、多肽类抗生素
多黏菌素B、黏菌素和短杆菌肽S等均为环肽类抗生素,前两者对G-杆菌及绿脓杆菌有杀菌作用,后者对G+有作用。可损伤细胞膜,引起胞内各种物质的外漏,细菌死亡。
机制:多黏菌素与G-杆菌外膜的脂多糖和内膜的酸性磷酸脂结合,活化磷酸脂酶,引起脂质分解。
杆菌肽主要引起电子传递系统与氧化磷酸化的解偶联。不但作用于原核也作用于真核细胞膜,所以选择毒性较差。
二、多烯类抗生素
;有两性霉素B、制霉菌素A等。只作用于真菌和原虫的细胞膜,使钾离子等胞内成分漏出。对细菌细胞膜无作用。
机制:真菌细胞膜上存在固醇,而细菌细胞膜中没有。两性霉素B与真菌细胞膜中固醇结合,损伤细胞膜通透性,引起一些物质如K+、氨基酸、核苷酸等外漏,影响细胞正常代谢,抑制真菌生长。哺乳动物细胞膜中含有的是胆固醇,而真菌为麦角固醇,两性霉素B对后者的亲和力高于前者,因此它有一定差异毒力。
三、离子载体抗生素;能在分子内部螯合金属离子,形成配位结合的脂溶性化合物,有助于离子通过细胞膜的抗生素,统称为离子载体抗生素。作用是扰乱细胞膜的离子运输。如缬氨霉素易螯合K+,但不能用Na+替代K+,它与K+形成缬氨霉素-K+复合体,有效地屏蔽了分子内部的亲水基团,而使分子的四周呈疏水性。因此复合替能从膜的一侧运输至膜的另一侧。
莫能霉素螯合Na+。
;第三节 抑制蛋白质合成的抗生素
氨基糖苷类、四环类、氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等许多抗生素的原始作用点都是蛋白质的合成系统。
一、抗生素与核糖核蛋白体的结合
50S亚基:氯霉素、大环内酯类、林可霉素
30S亚基:四环素、链霉素、春日霉素
50S与30S亚基:卡那霉素、庆大霉素、新霉素
二、蛋白质的合成过程与抗生素的作用
蛋白质合成过程分为起始、肽链延长和终止三个阶段
1、抑制起始反应
如春日霉素抑制30S复合物的形成,选择性抑制起始反应,对延长肽链的反应几乎无作用。;第15页/共36页;第16页/共36页;2、抑制肽链延长过程
如:四环素抑制氨基酰-tRNA与核糖体A座的结合。
3、抑制蛋白质合成的终止反应
氯霉素、林可霉素等抑制肽转移酶(阻断肽与tRNA的结合),阻断了终止反应。
三、抑制蛋白质合成的抗生素
1、氯霉素
作用于细菌的核糖体50S亚基的L16蛋白质,23S rRNA,抑制肽转移反应。;2、大环内酯类抗生素
细菌核糖体的50S亚基的L16蛋白质,23S rRNA,抑制肽转移反应,阻断蛋白质合成。
3、四环类
细菌的核糖体对四环类抗生素的敏感性比动物核糖体高100~1000倍。所以这类抗生素有较好 差异毒力。
4、氨基糖苷类
以抑制蛋白质合成的起始反应为主,作用机制较为复杂
;第四节 抑制核苷和核酸的合成
一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用,多数是抗肿瘤,也有一些是抗细菌的,如利福霉素、新生霉素。
利福霉素:抑制细菌的RNA多聚酶,但对动物的RNA多聚酶几乎无作用,有优良的选择毒性。
放线菌素:有抗细菌和肿瘤作用,可与双链DNA中的脱氧鸟苷以氢键结合,抑制依存于DNA的RNA聚合酶作用。
;蒽环类抗生素:包括柔红霉素、阿霉素、阿克拉霉素A等。作用机制主要是抑制以DNA为模板的RNA
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