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TKI耐药后治疗策略研究进展第1页/共50页 EGFR-TKI获得性耐药机制Nature review, Clinical Oncology Augest,2014EGFR 靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%第2页/共50页 3EGFR TKI耐药后治疗选择EGFR TKI耐药 继续TKI治疗加或换化疗局部治疗获益程度？合适患者？TKI + 化疗？化疗？哪些患者需要？新药的研发二次活检新药临床研究第3页/共50页 4RECIST标准进展后持续TKI治疗?第4页/共50页 ASPIRATION研究：在RECIST进展后继持续TKI治疗?18岁IV期EGFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：?18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOG PS 0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECIST PD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECIST PD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o第5页/共50页 患者治疗情况筛查 (n=359)入组 (n=208)ITT (n=207)安全性 (n=207)ITT (n=207)PFS1 RECIST PD事件患者(n=171)PD后无法接受治疗的患者(n=36)PD后未接受厄洛替尼治疗(n=78)PD后接受厄洛替尼治疗(n=93)PD后仍接受后续治疗患者(n=14)PFS2事件患者(n=70)退出患者(n=9)PFS1事件为死亡患者(n=5)无PFS1事件患者 (仍接受一线治疗 (n=21)无PFS1事件但退出患者(n=10)K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o第6页/共50页 第7页/共50页 结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证第8页/共50页 PD后新发病灶对比在PFS1时，PD后未接受厄洛替尼治疗的患者出现新的肺部病灶占比(23.1%)多于PD后接受厄洛替尼治疗的患者(10.8%)PD后继续接受厄洛替尼治疗患者的脑转移发生率(4.3%)高于未接受PD后厄洛替尼治疗的患者(1.3%)01020304050新病灶脑胸部其他比例 (%)PD后有厄洛替尼治疗PD后无厄洛替尼治疗K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o结论：RECIST标准耐药后继续TKI治疗是可行的，能够延缓后续的治疗，包括化疗可能的获益人群为前期TKI治疗有较好疗效者，PS评分相对较好者需要随机对照研究来验证第9页/共50页 一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究设计：多中心、前瞻性研究目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间EGFR突变的晚期NSCLC(N=511)无R-PD仍接受TKI治疗(E组，N=61，12%)因毒性等其他原因中止TKI (D组，N=64，13%)PD后持续TKI(C组，N=84，16%)R-PD但未C-PD时，中止TKI (B组，N=154，30%)同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=148，29%R-PDEGFR-TKIR-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071.R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD第10页/共50页 研究结果R-P DFS=264 d；C-P DFS=461 d；6例(1.3%)患者中止治疗后出现“疾病反弹”中位自初始TKI治疗中止到开始二线治疗时间：11.5d；294例患者接受后续治疗R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD；R-PDFS=无RECIST-PD生存期；C-PDFS=无临床PD生存期后线再次TKI治疗%中位再次治疗时间 (d)A (n=51)34.577B (n=53)34.477.5C (n=21)25.077