帕金森病PD及其发病机制的研究进展.pptxVIP

帕金森病PD及其发病机制的研究进展第1页/共43页 概述 PD是中老年人的慢性神经系统变性疾病,主要表现为肢体震颤和少动。1817年，英国医生James Parkinson 报告了6例病例，称之为“震颤麻痹”。为纪念这位科学家，后改称“帕金森病”。PD的发病率随年龄增高而增高，50岁以上发病率为500/10万人口，60岁以上1000/10万人口。第2页/共43页 PD的发病年龄在40~70岁之间，好发于60岁左右，多为散发型。遗传不起重要作用。20岁以前发病的称为青少年型，多与遗传有关。在PD中，男性的比例比女性高，约为3：2。第3页/共43页 锥体外系的解剖和神经递质1、锥体外系由基底节和脑脚核（红核、黑质、丘脑底核、网状结构）组成。基底节包括新纹状体（尾状核、壳核）和旧纹状体（苍白球）。黑质是与纹状体联系的多巴胺能神经元的所在地，壳核主要和运动功能有关（手足徐动症、扭转痉挛、舞蹈病等），尾状核则更多涉及情感和认知过程（Huntington 病），第4页/共43页 苍白球与肢体的肌张力、姿势有关，丘脑底核与偏身投掷症有关。第5页/共43页 2、基底节的直接通路和间接通路（调节锥体外系的运动功能） 直接通路：对丘脑神经元去抑制，兴奋运动。 间接通路：抑制丘脑神经元活动，抑制运动。 DA：兴奋直接通路的D1受体，使运动兴奋；兴奋间接通路的D2受体，使运动易化。第6页/共43页 PD患者：黑质致密部神经元变性死亡，DA减少，从而使通过直接通路D1受体的兴奋运动不能（相当于直接通路抑制），同时使通过间接通路D2受体的运动易化也发生困难（相当于间接通路激活），纹状体Ach 能神经元过度活动，从而使患者产生运动不能。第7页/共43页 Ach ：增强间接环路抑制功能。Ach 神经元上有D2受体（抑制性），所以DA通过与D2受体结合来抑制其Ach 的功能，即不能增强抑制功能，使其运动功能去抑制，而使其兴奋。如DA减少，Ach 功能得以释放，又增强了间接环路的抑制功能。所以PD患者可以用抗胆碱能药物等治疗。第8页/共43页 3、神经递质 神经递质是神经元突触传递信息的化学物质，与基底节有关的递质有Glu 、DA、GABA、Ach 和5-HT等。 Glu 是皮质纹状体兴奋性纤维和丘脑底核兴奋性神经元的递质。 GABA大量存在于纹状体、苍白球和黑质网状部，为抑制性递质。第9页/共43页 Ach 在纹状体中的含量最高，对纹状体神经元有兴奋作用。 儿茶酚胺（DA、NA、Adr ）中，DA最受重视。DA在黑质及纹状体中的含量最高。它分为D1受体簇（D1和D5）及D2受体簇（D2、D3和D4）。除D5受体外，其余4种均发现与临床疾病有关。 5-HT在脑干中缝核处最多，它的减少，使组织胺的兴奋作用相对增强。第10页/共43页 4、DA的合成、释放和失活。 先是人体从食物中摄取酪氨酸，在外周酪氨酸羟化酶的作用下转化为左旋多巴。酪氨酸羟化酶（TH）是一种重要的限速酶。左旋多巴被CNS的多巴胺神经元摄取后，经多巴脱羧酶转化为多巴胺，储存在多巴胺神经元的囊泡中。多巴胺的释放有两种方式：一种是钙离子依赖过第11页/共43页 程；一种是弥散过程。多巴胺的灭活有两种途径：一是通过多巴胺神经元重吸收；另一种是通过MAO 和COMT的破坏使其分解。多巴胺的主要代谢产物为二羟苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）。5、神经递质的生理作用 神经系统要发挥正常的生理功能，往往第12页/共43页 需要不同递质的协调作用。当递质间作用不平衡时就会出现各种临床症状。正常情况下，黑质纹状体DA能神经通路对纹状体的胆碱能神经元起抑制作用，GABA则对DA能神经元起抑制作用，而GABA是由谷氨酸合成。PD的发生与DA-Ach 、5-HT-组胺两大系统平衡失调有关。第13页/共43页 6、PD的病理生化改变 PD最早的病理研究始于1895年。它的主要病理生化改变是：黑质致密部含色素的DA能神经元变性、缺失（70%~80%），胞浆内出现特异的Lewy 小体（细胞浆嗜酸性包涵体）。第14页/共43页 PD的病因1、遗传性 PD的遗传不起重要作用，少数家系呈AD遗传。1996年，美国发现一AD遗传家系的PD致病基因位于4q 21~23上。1997年和1998年相继发现?-Synuclein 基因的突变可引起AD遗传性家族性PD。 Parkin 基因突变是早发性AR遗传性家族性PD的常见原因，解毒酶基因突变增加第15页/共43页 PD危险性（患者肝细胞色素P450中缺乏一种酶），Nurrl 基因缺陷可能是PD的危险因子，DAT的基因突变可能增加PD的易感性。第16页/共43页 2、环境暴露因素？ 如含有M