药化药物及制剂上的化学问题.ppt

第一页，共三十四页，2022年，8月28日 1.3 酸碱成盐 临床最常用盐是钠盐 (钙，钾，镁盐）和盐酸 （硫酸，磷酸，氢溴酸，马来酸，草酸）盐。 1.3.1 决定选择 盐类型的因素 pKa 第二页，共三十四页，2022年，8月28日 pH 盐的pH值可以按以下公式，在制备前进行估算： 例如 镇静剂氯二氨平 呈弱碱性（pKa = 4.6） 浓度为50mg/ml (0.167 mol/L) 的盐酸溶液，其pH值约为2.7 如果制成醋酸盐意义很小。有以下三个原因： 醋酸的 pKa与碱性药物的 pKa相近 等摩尔碱和醋酸形成pH值约为4.78 的盐溶液，碱的溶解度仅为4mg/ml.这对成盐来说，毫无意义 如使用固体醋酸盐，与水货湿空气接触，释放出挥发性醋酸，这样就只剩下固体药物 第三页，共三十四页，2022年，8月28日 同离子效应 体内富含氯和钠离子，提高了盐酸盐和钠盐的制备效率。但这同样也带来负面效应， 其中之一就是抑制盐的溶解，尤其是对固有溶解度处于中低水平的钠盐和盐酸盐。 例如： 盐酸特非那定 水溶液在pH 值为5 时的溶解度为2mg/ml, 加入0.05mol/L 的 NaCl 后， 由于同离子效应，溶解度降低到原来的1/10. 双氯芬酸钠在水中的溶解度为 21.3 mg/ml, 而在生理盐水中。只有6.7mg/ml. 通常脂肪族胺盐酸盐有很高的溶解度，而脂环族和芳杂环类含氮碱的盐酸盐溶解度较低。受同离子效应影响，甚至会出现在盐酸盐溶解度低于游离碱的情况。 一旦有几种盐可供选择，实验证明溶解度高的盐 将被选中。 第四页，共三十四页，2022年，8月28日 盐的溶解度 通过改变盐的形式来改变碱性药物的性质 取决于：1. 药物离子间的相互作用；2.固体盐本身与其晶格内的反离子间真的作用；3.各种离子与水的作用 第五页，共三十四页，2022年，8月28日 接上表 第六页，共三十四页，2022年，8月28日 1.4 制备固体盐 1.4.1 制备原理及技巧 例如 第七页，共三十四页，2022年，8月28日 1.4.2 固体盐的性质 多态性和水合作用 可以形成多种晶型，即多态性。各晶型性质不同。 如果溶剂是水，可以形成水合物。 因此要尽可能选用热力学最稳定的晶型，水合物或脱水物。 化学稳定性 成盐能对化合物的稳定性产生影响。如果无意选了一种具有潜在活性的成盐试剂， 最终形成的盐会在一定条件下分解掉。 如： 可待因的磷酸盐和硫酸盐在室下，储存寿命相差悬殊：其中磷酸盐水溶液为1.1年，而硫酸盐推算为44 年。(磷酸根可能催化可待因的降解） 第八页，共三十四页，2022年，8月28日 1.5 选择最佳盐的标准 第九页，共三十四页，2022年，8月28日 2. 通过增溶基团的共价结合制备水溶性化合物 2.1 增溶战略 通过共价键结合，在药物分子中引入一个增溶侧链，可以将水不溶的药物转为 水溶性药物。 增溶基团连接在什么部位 增溶侧链只能连在药物-受体相互作用无关的部位，否则，造成药物失活。 —— OH, NH, SH,酸性CH,COOH: 亲核或碱性反应 —— 芳香双键： 亲电反应 —— 羰基，C-C双键：亲核反应 应该用什么样的增溶基团 注意侧链的大小和性质 增溶基团如何连接 可逆性的连接：可以作为前药对待，常用基团为：酯，肽，葡萄糖苷 不可逆的连接：通过N-,O-烷基化，C-C 键的形成完成。结合的侧链可以是碱 性的， 也可以是酸性或中性的。 第十页，共三十四页，2022年，8月28日 大小增溶基团 酸性可离子化基团 （如羧酸）： 不该变药理性质。溶血作用，矿物质超量 碱性可离子化基团（取代胺）： 成盐好。有可能改变药理作用。 非离子化基团（多羟基化侧链）：适于注射剂的制备。 成本增加， 药物结晶性降低。 第十一页，共三十四页，2022年，8月28日 2.2 酸性增溶基团 2.2.1 直接引入酸性官能团 第十二页，共三十四页，2022年，8月28日 2.2.2 通过OH-和NH-基团的烷基化引入酸性侧链 第十三页，共三十四页，2022年，8月28日 2.2.3 通过OH-和NH-基团的酰基化引入酸性侧链 第十四页，共三十四页，2022年，8月28日 2.3 碱性增溶基团 2.3.1 直接引入碱性官能团 通过交换反应或 Mannich 反应， 叔胺可以被直接 引入碳骨架上 第十五页，共三十四页，2022年，8月28日 2.3.2 醇羟基与