AS基础研究进展和困境.pptxVIP

AS基础研究进展和困境第1页/共48页 2 1772年，英国医师William Heberden描述了 “心绞痛”症侯群。 1799年CH Parry在尸体解剖发现冠状动脉内有一些沙砾状的物质、血管硬化、骨化，并声称是引起心绞痛晕厥的主要原因。1904年德国莱比锡病理学家Marchand 提出:atherosclerosis第2页/共48页 3世界上第一个动脉粥样硬化动物模型 1908年，俄国病理学家Ignatowski用蛋和奶喂饲家兔引起动脉粥样硬化病变；1913 年Anitschkow单一使用胆固醇复制出类似人的主动脉的粥样硬化性病变，首次开创了AS的实验性研究。 第3页/共48页 4LDL受体的发现 1985年 Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein研究并详述了LDL受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用，获得诺贝尔生理医学奖。Michael S. BrownJoseph L. Goldstein第4页/共48页 5世界上第一个apoE基因敲除小鼠模型1992年Jane L. Breslow和他的同事们在胚胎肝细胞中通过同源重组的方法创建了apoE敲除鼠模型。这是第一个具有与人类相似的动脉粥样硬化病变的小鼠模型。喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即可高达400~600mg/dl。小鼠5~6周龄单核细胞在血管内皮上粘附，10周后可见脂质条纹，20周后即可出现纤维斑块，若时间较长还可见到成熟薄纤维帽、大坏死脂核的斑块，甚至出现钙化斑块。 洛克非勒大学Breslow 第5页/共48页 6 NO-鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）信号转导途径-cGMP生成增加，激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 1998年获得诺贝尔生理医学奖。 NO signalingRobert F. FurchgottLouis J. IgnarroFerid Murad The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1998第6页/共48页 7当前动脉粥样硬化领域的主导理论：三大学说血栓形成学说（Thromobogenic Theory） 脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）炎症学说（Inflammatory hypothesis） 第7页/共48页 8血栓形成学说（thromobogenic theory） 1841年 Carl Von Rokitansky提出血栓形成学说。他指出动脉壁内层的沉积物是源于纤维素和其他的血液成分而不是化脓的结果。后来，由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤，最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。第8页/共48页 9脂质浸润学说（lipid infiltration theory）动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国病理学家Virchow于1863年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。第9页/共48页 10炎症学说（inflammatory hypothesis） 1856年Virchow指出，动脉粥样硬化是动脉内膜的一种炎症反应。1999年，R.Ross综合论述炎症在As中的作用，使动脉粥样硬化的炎症理论得到普遍接受。As病变不同于普通炎症，是以动脉内膜局部修饰的低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的动脉炎症。R.Ross第10页/共48页 11存在的其他重要学说单克隆学说（Monoclonal hypothesis）损伤反应学说（Response-to-injury hypothesis） 氧化学说（Oxidative hypothesis） 同型半胱氨酸学说（Homocysteine theory） 精氨酸学说（Arginine Hypothesis）剪切应力学说(shear stress hypothesis) EARL PHILIP BENDITT第11页/共48页 12动脉粥样硬化病理生理学研究的重要进展第12页/共48页 13一、动脉粥样硬化危险因素的变动 病因学方面至今未能确定始动病因。 1961年 William Kannel在Framingham研究中首次提出危险因素的概念，大面积的人群调查研究发现了许多危险因素，1983年已报道246种。 巳确认的危险因素还在不断增加，现分为三类共达三百余种。 第13页/共48页 14动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变第14页/共48页 15糖尿病与动脉粥样硬化