基因与人类疾病.pptxVIP

基因与人类疾病;序：;第一节　　肿瘤与癌症;1775年，伦敦医生Percival Pott发现，早年曾干过扫烟囱活计的男人易患阴囊癌 19世纪早期，人类的平均寿命只有35岁，而癌症特别喜欢光顾老年人，所以直到19世纪癌症一直是一种相对罕见的疾病。 自20世纪50年代起，吸烟人群的肺癌是非吸烟人群的20-30倍。 20世纪初，与X射线打交道的人易患皮肤癌和白血病。为夜光表涂抹镭的女工由于常常舔刷毛而易患舌癌。 癌症的地方特征：非洲某地的肝癌18倍于英国，日本的胃癌11倍于美国，美国的结肠癌10-20倍于非洲某地。当人们从世界的一地移居于另一地时，他们的下一代呈现新居地癌症的典型特征;　　癌基因：一般可定义为某种基因，它的异常表达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。 癌基因分两大类： 　　　病毒癌基因（V-onc） ：DNA病毒、RNA病毒（主要是反转录病毒） 　　　细胞转化基因（c-onc） ：使正常细胞转化为癌细胞 　　抑癌基因或称抗癌基因：与肿瘤抑制基因属同义词，是指某种基因当其受阻抑、失活、丢失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。;（1）癌基因的发现;1976年Stehelin以实验证明正常鸡成纤维细胞基因组中存在有与病毒癌基因src的同源序列。此后陆续发现许多禽类和鼠类病毒部基因也有类似情况，即宿主细胞基因组中含有病毒癌基因的同源序列，称之为细胞癌基因（c-onc）。 　　那么，v-onc与c-onc的关系如何？这可从二者结构的比较和逆转录病毒感染宿主后的生活史或复制周期两方面加以分析。 ;首先，从结构上看c-onc是间断的，这是真核基因的特点，即有内含子因而基因的跨度较大。然而v-onc却是连续的，没有内含子，所以基因跨度较小，以v-onc和c-src为例如图。再从逆转录病毒感染宿主细胞后的复制周期（图）分析。 ;不难看出，v-onc原本不是病毒的基因，而是动物细胞正常基因的一个复本。当病毒在宿主细胞内复制时，由于DNA重组而将宿主细胞基因中带有v-onc的序列重组到病毒的基因组内。所以说c-onc是v-onc原型，又称为原癌基因（proto-oncogene）。 　　病毒癌基因对病毒本身无关紧要，却可使宿主细胞转化，引起肿瘤，而细胞癌基因对细胞的生长、分化和功能活动却是至关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌，只是当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化，迄今发现的细胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的，例如人与小鼠的K-ras基因产物K-Ras的氨基酸序列相差仅为1%，人与大鼠的H-ras基因产物H-Ras的氨基酸序列完全相同。;实验证明，v-onc的致癌或由于表达的失控，或由于基因的突变，导致产物的量的增多或质的改变。 　　已知从自然发生的人肿瘤组织提取的DNA可以转化HIH/3T3细胞，尽管只有10%的人的肿瘤DNA具有转化此种细胞的能力，但癌基因已在所有主要类型人肿瘤中检出，最先是从T24/EJ膀胱癌细胞系检查到的，属于ras家族成员，以后又用核酸探针检测出正常人的细胞基因组中有ras同源序列存在，与T24细胞中的ras不同，无转化能力，二者差别仅仅在于一个点突变（第12位氨基酸密码子的G突变为T）。;（2）细胞癌基因的激活;ras基因的表达产物Ras是一种小分子G蛋白，在信号转导中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制，而突变了的Rad其GTP酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化，如图 ;C、基因扩增?已发现人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因如下表 　　　表：人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因（＊DM：双微体；HSR：均匀染色区）;D、基因重排/染色体易位 　　典型的如伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位t（8：14），致使c-myc激活，参看图：Burkitt淋巴瘤常见的染色体易位t(8:14);　　不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式，很少见c-myc的突变；而ras的激活方式则主要是突变，细胞转化实验证明，各种癌基因之间存在协同作用。　　　Weingerg按转染细胞表型的变化将癌基因分为两个类，一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一类是引起细胞恶性表型变化的定位于质膜和胞浆的癌基因，例如ras、erbB、src等。事实表明肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于肿瘤发生的不同阶段。 ;（3）抑癌基因;癌症多步 起源说 ;癌症多步 起源说 ;;抑癌基因概念是在研究视网膜母细胞瘤（RB）的遗传损害时提出来的。RB有家族性和散发性两种类型，其发闰机