杂环类药物的分析教案.docVIP

- PAGE 23 - 杂环类药物的分析 [教学目的] 一、掌握吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。 二、熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法。 三、了解本类药物的体内分析方法。 [本章分配学时数] 2学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2分钟 在上节课，我们进行了芳香胺类药物的分析，要求同学们通过上一章的学习不仅要掌握芳胺类、苯乙胺类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法，还要熟悉芳氧丙醇胺类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。那么，这节课我们就要对杂环类药物进行分析，经过本章的学习后，要求同学们不仅要掌握吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法，熟悉本类药物中典型药物国外药典收载的鉴别和含量测定方法，还要了解本类药物的体内分析方法。 [教授新课] 杂环化合物是指碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳元素原子称为杂原子，一般为氧、硫、氮等。 特点：种类繁多，数量庞大，自然界分布很广，不少具有生理活性。 分类：按其所含有的杂原子种类与数目，环的元数与环数的不同，将杂环类药物分成许多不同的大类，诸如呋喃类、吡唑酮类、吡啶及哌啶类、嘧啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类等。 吡啶类药物 吡啶类药物的分子结构中，均含有氮杂原子六元单环。现以常用且具有代表性的药物异烟肼、尼可刹米和硝苯地平为例进行讨论。 基本结构与主要化学性质 典型药物的结构 异烟肼 尼可刹米 硝苯地平 主要化学性质 弱碱性 本类药物吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，吡啶环的pKb值为8.8（水中）。 还原性 异烟肼的分子结构中，吡啶环γ位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化，也可与某些含羰基的化合物发生缩合反应。 吡啶环的特性 本类药物分子结构中均含有吡啶环，异烟肼和尼可刹米结构中的吡啶环α、α’位未取代，而β或γ位被羧基衍生物所取代；硝苯地平结构中的吡啶环β、β’位被甲酸甲酯所取代，其吡啶环可发生开环反应。 注：取代基团不同，性质不同。 鉴别试验 吡啶环的开环反应 戊烯二醛反应 当溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使环上氮原子由3价转变成5价，吡啶环发生水解反应生成戊二醛，再与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物。中国药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳胺为苯胺。鉴别反应见教材P165～166。 二硝基氯苯反应 在无水条件下，将吡啶及其某些衍生物与2，4-二硝基氯苯混合共热或使其热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色。 采用本法鉴别异烟肼、尼可刹米时，需适当处理，即将酰肼氧化成羧基或将酰胺水解为羧基后进行鉴别。 酰肼基团的反应 还原反应 异烟肼与硝酸银反应，即生成可溶于稀硝酸的白色异烟酸银沉淀，并生成氮气和金属银，在管壁上产生银镜。 缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，其有固定的熔点，可用以鉴别。中国药典和BP（2000）均采用本法鉴别异烟肼。 形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配位化合物沉淀。有如，异烟肼、尼可刹米可与氧化汞形成白色沉淀。 分解产物的反应 尼可刹米与氢氧化钠试液加热，即可有二乙胺臭味逸出，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。中国药典采用该法鉴别尼可刹米。另外，异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。 紫外吸收光谱特征 本类药物的分子结构中均含有芳杂环，在紫外光区有特征吸收，其最大、最小吸收波长及百分吸收系数可供鉴别。 有关物质检查 异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不甚稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入，或在贮藏过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此，国内外药典规定了异烟肼及其制剂中的游离肼的限量检查。常用的方法有薄层色谱法、比浊法等。 薄层色谱法 中国药典对异烟肼及其注射用异烟肼中的游离肼的检查，均采用薄层色谱法。 比浊法 JP（14）采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方法来控制游离肼的限量。 差示分光光度法 利用肼与对－二甲氨基苯甲醛可形成黄色缩合物（对－二甲氨基苯甲醛连氮），于456nm波长处有最大吸收；而异烟肼与上述试剂形成的缩合产物（对－二甲氨基苄叉）在此波长处无吸收，即使其浓度比肼的反应产物大3个数量级，其吸收度也远较前者为小。根据这一性质，采用差示分光光度法。 尼可刹米中有关杂质检查 尼可刹米在生产和贮藏过程中易引入有关杂质，因其化学结构不明，故中国药典采用薄层色谱法中的高低浓度对比法进行检查。 硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝苯吡啶