药物的化学结构与药效的关系.docVIP

3 计划课时 ４ 实授课时 ４ 本章名称 药物的化学结构与药效的关系 教 具 教材 教学目的 1．明确新药开发的主要途径就是利用生物电子等排原理和前药原理对药物化学结构修饰和改造。 2．简单概括理化性质和药物化学结构对药效的影响。 教学要求 1．掌握药物的基本结构、官能团对药效的影响。 2．熟悉生物电子等排原理和前药原理。 3．了解溶解度和分配系数、解离度、立体结构对药效的影响。 内容摘要 1．药物化学结构的改造。 2．药物的理化性质与药效的关系。 3．药物化学结构对药效的影响。 教学方法 讲授 重 点 难 点 及处置 重点: 药物的变质反应 难点: 水解反应 处置：从结构入手。 课外学习指导 及作业 1．药物的脂水分配系数用 表示，计算公式为 因各药 相差较大故常用 表示。 2．应用前药原理可改正药物的那些缺点？ 3．硫喷妥钠为何起效快、维持时间长？ 课后小结 因键合特性对药效的影响用得较少，以自学的方式完成。 检查意见 理 论 课 教 案 教 学 内 容 第二章 药物的化学结构与药效的关系 导入新课: 寻求新药、开发新药的主要途径就是利用生物电子等排原理和前药原理对药物化学结构修饰和改造。 第一节 药物化学结构的改造 一、生物电子等排原理 1．电子等排体 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。 2．生物电子等排体 ①定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ②类型： ⑴经典生物电子等排体 a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。 b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个外层电子。 c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。 ③意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。 举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。 举例：如苯妥英 乙琥胺 ⑵非经典生物电子等排体 a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 —CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2— b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。 3．生物电子等排原理 利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。 二、前药原理 1．药物结构修饰 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。 2．前药 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。 3．前药原理 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 4．前药原理的意义 ①改善药物在体内的吸收 举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。 ②延长药物的作用时间 举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周；如红霉素6小时给药一次，制成其乳糖酸盐后，作用延长至8～12小时给药一次。 ③提高药物的组织选择性 举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。 ④提高药物的稳定性 举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。 ⑤改善药物的溶解度 举例：如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。 ⑥消除药物的苦味 举例：如氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。 第二节 药物的理化性质与药效的关系 一、溶解度和分配系数 药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。 1．脂水分配系数定义 脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。 2．