“秒懂”全球创新药系列研究之会议追踪.pptx

恒瑞医药HER2 ADC A1811 Trop2 ADC A1921 临床前数据AACR官网，东吴证券研究所整理3恒瑞的HER2 ADC SHR-A1811，抗体部分为曲妥珠单抗，荷载为自有分子拓扑异构酶I抑制剂SHR9265，也是喜树碱衍生物依喜 替康（exatecan）优化而来，具有更好的脂溶性和细胞通透性。SHR7971为恒瑞根据Dxd已发表的结构合成的化合物将SHR9265 和SHR7971进行理化性质的比较，在pH5和pH7.4时SHR9265膜通透性是SHR7971 的5倍(PAMPA模型) ，细胞杀伤活性约为 SHR7971的3倍。SHR-A1811的药物抗体比(DAR)为5.7。在旁观者杀伤效应测试时，共培养时SHR-A1811能够同时杀伤 HER2+ 的SK-BR-3和HER2-的MDA-MB-468细胞，对MDA-MB-468的IC50为0.28 nM。同时恒瑞也测试了不同DAR值下药物的体外疗 效 ， SHR-A1811 的 疗 效 和 DAR 7.5 时 的 分 子 相 当 ， 比 DAR 3.5 的 分 子 高 ， 6 是 这 一 组 合 最 佳 的 选 择 。（/pp8/#!/10828/presentation/9665）恒瑞的Trop2 ADC SHR-A1921的荷载毒素为自有分子SHR9265（拓扑异构酶I抑制剂），A1921的DAR值为4，采用四肽可切割 连接子，和其他的Trop2 ADC 相比A1921的抗体部分SHR7971拥有更好的 TROP2亲和力，linker-荷载拥有更强的血浆稳定性减 少游离毒素的脱靶毒性，毒素有更好的脂溶性从而带来更强的旁观杀伤效果，和IMMU132、SKB264相比拥有大于2倍的半衰期从 而支持更灵活的给药频率，PK暴露的游离毒素/ADC的比值更低只有不到1%而其他竞品大概是5%-6%的水平。恒瑞的TROP2 ADC SHR-A1921体内体外都表现出优良的稳定性和肿瘤杀伤活性（/pp8/#!/10828/presentation/9664），其NSCLC的关键III期临床试验计划在中国进行，I 期临床结果也显示了其初步有效性。 恒瑞医药 HER2 ADC A1811 vs DS-8201 乳腺癌A1811对HER2 阳性/突变实体的I期数据：研究纳入标准治疗无效或不耐受的HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃/GEJ癌、HER2低表达乳腺癌、HER2表 达/突变型NSCLC或其他HER2表达/突变型实体瘤患者。SHR-A1811剂量为1.0 ~ 8.0 mg/kg，每3周给药。2020年9月7日至2022年9月28日，250 例既往接受过中位3线治疗的转移性乳腺癌患者接受了剂量递增、PK扩展，有1例患者经历了DLT。TRAE发生率97.2%，≥3级TRAE发生率52.4%、严 重TRAE发生率12.4%, 治疗相关死亡3例(1.2%), 8例(3.2%)患者报告了ILD。总ORR为61.6% (154/250, 95% CI 55.3 ~ 67.7)，HER2阳性乳腺癌 ORR 81.5% (88/108，95% CI 72.9 ~ 88.3)、HER2低表达乳腺癌ORR 55.8% (43/77, 95% CI 44.1 ~ 67.2)、尿路上皮癌ORR 63.6% (7/11)、结直肠癌ORR 30% (3/10)、胃GEJ癌ORR 55% (5/9)、胆道癌62.5% (5/8)、非小细胞肺癌(NSCLC) (1/3)、子宫内膜癌(1/2) 和HN癌(1/1)患者均 观察到客观缓解。全组6个月PFS率为73.9%。AACR官网，东吴证券研究所整理4 恒瑞医药 HER2 ADC A1811 vs DS-8201HER2+ 乳腺癌AACR官网，ASCO，NEJM，东吴证券研究所整理5 恒瑞医药 HER2 ADC A1811 vs DS-8201 HER2低表达乳腺癌AACR官网，ASCO，NEJM，东吴证券研究所整理6 恒瑞医药 HER2 ADC A1811 vs DS-8201 其他瘤种AACR官网，ASCO，NEJM，东吴证券研究所整理7 恒瑞医药 TROP2 ADC SHR-A1921 vs 其他Trop2 ADC 总结AACR官网，ASCO，NEJM，东吴证券研究所整理8在NCI期临床试验中，纳入了标准治疗失败的晚期实体瘤，在剂量递增阶段，SHR-A1921从1.5 mg/kg给药至12.0 mg/kg(每3周，静 脉注射)。 （/pp8/#!/10828/presentation/10319）截至2022年10月21日，38例入组患者被纳入分析:18例在剂量 递增期间入组(1.5 mg/kg, n=1;3.0 mg