急性时相蛋白及其临床意义.pptxVIP

急性时相蛋白及其临床意义第1页/共52页第2页/共52页急性时相反应与急性时相蛋白机体在炎症反应的过程中，常常伴有远离炎症部位的一些反应和多器官功能障碍等系统性变化。这种由局部炎症所触发的系统性反应，在急性和慢性炎症中都能见到，称之为急性时相反应（acute-phase response， APR）第3页/共52页 APR带来的变化可以分为血浆蛋白浓度的改变和与之伴随的一系列生理、生物化学、营养状态等的改变。这些参与APR的血浆蛋白成分称之为急性时相蛋白（acute-phase protein， APP） 病毒或细菌感染、梗塞、免疫复合物沉积等因素都可导致组织损伤。在组织损伤的急性期，肝脏合成的急性时相蛋白显著增加。 第4页/共52页急性时相蛋白包括：α-1抗胰蛋白酶α-1抗糜蛋白酶前白蛋白α-1酸性糖蛋白血红素结合蛋白白蛋白结合珠蛋白C3、C4转铁蛋白铜蓝蛋白纤维蛋白原C-反应蛋白第5页/共52页α-1抗胰蛋白酶、α-1酸性糖蛋白、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α-1抗糜蛋白酶、血红素结合蛋白、C3、C4和纤维蛋白原等。在APR中，血浆蛋白浓度增加的称为正性APP，如：这些蛋白质都是在免疫防御中起重要作用的蛋白。第6页/共52页在APR中，血浆蛋白降低的则称为负性APP，如：前白蛋白、白蛋白和转铁蛋白这些蛋白都是作为组织修补的原料，在炎症修复时被消耗掉第7页/共52页急性时相蛋白的调节 急性时相蛋白（ APP ）在肝脏中合成。在炎症反应中，炎症部位的单核细胞／巨噬细胞产生的细胞因子是APP的主要调节因子。这些细胞因子统称为炎症相关因子，包括IL-6、IL-1β、TNF（ tumor necrosis factor ）α、IFN （interferon）γ、TGF（ transforming growth factor ）β、IL-8等。它们与其可溶性受体、受体拮抗剂及激素等以瀑布级联（cascade）方式或网络（network）方式调节APP。第8页/共52页上述诸多因素主要在基因转录水平调节APP的产生，也可以在转录后对血浆蛋白进行糖基化修饰。在诸多炎症相关因子中，IL-6为最主要的细胞因子，参与绝大多数APP产生的调节，大量研究表明，IL-6对APP产生的调节随炎症性质、部位不同而有所差异。第9页/共52页松节油可以刺激IL-6产生。将小鼠IL-6基因去除后，用松节油刺激该小鼠，APP产生较正常对照小鼠明显减少。而脂多糖（LPS）刺激后，APP产生与正常对照小鼠无明显区别，推测LPS可以通过刺激其它细胞因子的产生介导APP产生。进一步研究发现，如果将小鼠IL-1β基因去除，松节油刺激后APP产生同样受到明显抑制，这提示松节油刺激IL-6产生，但这一作用需要IL-1β的共同参与。 第10页/共52页急性时相反应蛋白质升高速度不同。C反应蛋白和α1抗糜蛋白酶首先升高，12小时内α1酸性糖蛋白也升高，然后α1抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、C4和纤维蛋白原升高，最后C3、铜蓝蛋白也升高。这些急性时相反应蛋白质通常在2-5天内达到峰值，对其检测有助于对炎性反应的监测和对治疗反应的判断，尤其是那些升高最早和最多的蛋白质。第11页/共52页C-reactive protein 人类C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)是在感染和组织损伤时血浆浓度快速、急剧升高的主要的急性期蛋白 。第12页/共52页 早在1930年，Tillett和Francis首次在急性大叶性肺炎患者的血清中发现一种能 在Ca2+存在时与肺炎球菌细胞壁中的C－多糖发生特异性沉淀反应的物质。1941年， Avery等测知它是一种蛋白质，故称为C反应蛋白(CRP)。 第13页/共52页1944年，Jones将其作为临床风湿热诊断标准的次要指标之一。 后来，人们在非感染性疾病和感染性疾病患者的急性期血清中都测到了CRP，于是人们认为，CRP是组织损伤的一种非特异性反应。第14页/共52页CRP分子量为105 500D，1950年CRP被纯化并形成结晶，用电子显微技术和X射线衍射技术探索CRP蛋白结构，发现CRP由含有五个相同的未糖基化的多肽亚单位组成，每个亚单位含有206个氨基酸，这些亚单位间通过非共价键连结成环状的五聚体，并有一个链间二硫键。CRP的生物学特点和生理效应 CRP由肝细胞合成，在人的血清、脑脊液、胸腹水等多种体液中均可测出CRP不耐热，66度30分钟即可被破坏第15页/共52页 其他动物类的CRP与人CRP的氨基酸序列有惊人的相似性，因而，人们认为CRP是最守旧的蛋白质，对物种的生存有重要意义。第16页/共52页 近年来研究证实，CRP与人类IgG 的重链第三恒定区 (CH3 )的氨基酸排列顺序非常相似，与补体C1 和某些HLA (h