激素类药物3的学习材料.pptxVIP

激素类药物3的学习材料;月经周期与激素变化;药理作用;1903年，发现将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止： 有维持妊娠的作用； 1914年，揭示黄体能抑制动物排卵 天然的避孕药。;1934年若干研究组从孕妇尿中分离出黄体酮； 1年后确定化学结构（△4-3-酮的C-21-甾体）；;1937年，揭示纯净的黄体酮能单独维持动物的妊娠。 除生殖系统外，黄体酮还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。;（一）黄体酮;2、黄体酮的结构改造;在睾酮的17位引入乙炔基，得到第一个口服有效的炔孕酮（妊娠素）；;19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠素强5倍； 雄性激素活性仅为睾酮的1／20，治疗量少有男性化副作用 。;结构特点;17a-羟基黄体酮： 乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100； 己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月 。;在17α-乙酰氧基黄体酮的基础上 --在C6引入甲基，得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的20倍。;C6引入甲基，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的12倍。;C6引入氯原子，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的50倍。;孕激素活性强： 6位取代基占有a位（热力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。;;作用与用途;（三）孕激素的构效关系 ;五、甾体避孕药;按剂型和给药方式：;1956年，Pincus首次用19-去甲基雄甾烷的衍生物—异炔诺酮作为口服甾体避孕药并进行临床试验获得成功。;合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度升高时药效下降。 孕激素中加入少量雌激素—复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复合物）。;左炔诺孕酮　Levonorgestrel ;A环保持着△4-3-酮特征； C-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。 取代基差异使其构型变化（不是产生新的手性中心）;;炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾体孕激素； 左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展起来的。;相同：能抑制排卵；有雄性激素作用； 优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加； 总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，使用广泛。;;路线2： ;六、抗孕激素;（二）结构特征;;激素、合成激动剂、激素拮抗剂;孕激素拮抗剂，竞争性地作用??PR和GR受体（同源性），具有抗孕激素和抗皮质激素的作用； 与孕激素受体的亲和力比黄体酮高5倍； 不影响垂体-下丘脑的分泌调节。;;（四）用途;息隐（米索前列醇+米非司酮） 可用于停经49天内的早期妊娠;（五）代谢途径 ;（六）合成;;七、肾上腺皮质激素 ;早在1855年就认识到Addison氏病与肾上腺皮质的功能有关。 1927年Rogoff和Stewart用肾上腺提取物静脉注射治疗，得到满意的结果。;后来发现天然皮质激素：可的松、氢化可的松、皮质酮、11-去氢皮质酮及17-α羟基-11-脱氧皮质酮，生物活性较高。 1953年又分离出醛固酮。;2、主要天然肾上腺皮质激素 ;结构特点;盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。 拮抗剂-安体舒通 糖皮质激素：绝大多数皮质激素，与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系。 拮抗剂-米非司酮;治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、变态反应性疾病（支气管哮喘、药物性皮炎）、感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病。;;北京300多名“非典”后遗症患者仍遭病痛折磨;6、相对生物活性 ;（二）代表药物1、氢化可的松　Hydrocortisone ;在肝、肌肉及红细胞中代谢： △4，5被还原； 3-酮被还原成5?-孕甾类； C-20侧链断裂形成C-19甾体。 经葡萄糖醛酸或单硫酸酯化后从尿及胆汁中排出 。;;;A、C-21位的修饰;醋酸氢化可的松：作用时间延长、稳定性增加； 长链脂肪酸酯，可延长作用时间； 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用。;C-21酯衍生物;B、C-1位的修饰 ;C、C-9位的修饰 ;D、C-16位的修饰 ;E、C-6位的修饰;;2、醋酸地塞米松　Dexamethasone Acetate;糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱； 长期服用可的松、醋酸泼尼松引起水肿的病人，改用本品先产生轻度的利尿作用。 口服：治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病。 外用：湿疹、皮炎等皮肤病。;地塞米松成酯后，亲脂性增加 --软膏渗过表皮发挥作用； C-21三甲基醋酸酯的外用抗炎活性比氢化可的松大 80倍。 地塞米松磷酸钠为水溶性衍生物，作用与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅速，适用于危急病人的抢救，也可作为滴眼药液 。;A环的Δ4-3-酮在光催化下可转化为B环扩环及缩环的化合物。 B环稳定； C环于溶液状态时能