药物合成课件-酰化反应.pptVIP

-SO2H为吸电子基，使邻对位电子云密度降低得 更多 1 2 Ac-TMH：专门酰化酚羟基 RCOOH 与-NH2形成-NH3 + 小结 1、 氮原子上的各类酰化反应：会写反应式 2、选择性酰化 第三节 碳原子上的酰化反应 碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应 一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化 三、羰基化合物的?-位C-酰化 一、芳烃的C-酰化 定义 在芳环上引入酰基制取芳醛、芳酮的反应 直接亲电酰化反应： F-C酰基化反应 间接亲电酰化反应： Hoesch反应、 Vilsmeier-Haauc反应、Gattermann反应、 Reimer-Tiemann反应 1、 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反应 定义： 羧酸及羧酸衍生物在质子酸或Lewis酸的催 化下，对芳烃进行亲电取代生成芳醛（酮） 的反应 机理：亲电取代反应 影响因素 (1)酰化剂的影响 酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯 脂肪酰氯中的烃基结构对反应有影响 (2）被酰化物的影响（电效应，立体效应） ①邻对位定位基对反应有利（给电子基团） 4、酰氯为酰化剂 (酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) 1）Lewis酸催化 2）碱催化 ①无机碱：Na2CO3,去酸剂 ②有机碱：Py,Et3N,DMAP,PPY PPY: DMAP: 例： 4-取代氨基吡啶作催化剂：作用更强 DMAP 4-取代氨基增加了吡啶氮的亲核性和碱性 -NR2为-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 例：无味氯霉素的合成 5、酰胺为酰化剂(活性酰胺) 二、 酚的O-酰化 用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 反应活性：酚-OH 醇-OH p-π共轭 例： 1、酰氯为酰化剂 间接方法：羧酸+氧氯化磷、氯化亚砜 2、酸酐为酰化剂 3、其他酰化剂 活性硫醇酯、BOP试剂、Ac-TMH N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH) 活性部位 乙酰化试剂与酚羟基反应 （专门酰化酚羟基） 1、醇的酰化反应：各种酰化剂的反应活性 大小，影响因素及反应式的写法 2、酚的酰化反应：Ac-TMH试剂的反应式 小结 第二节 氮原子上的酰化反应 一、脂肪胺-N酰化 反应活性：胺 醇 反应机理 SN2 机理： 影响因素： ＊ 酰化剂的种类与强弱顺序 RCOCl RCOOCOR RCOOR′ RCONHR′ RCOOH RCOOH酰化能力最弱的原因： RCOOH与RNH2反应最佳催化剂： DCC、DIC、POCl3 3 ＊被酰化物的结构对反应的影响 伯胺 仲胺 脂肪胺 芳胺 p-π共轭 1、羧酸为酰化剂 提高收率： 加入催化剂 不断蒸出生成的水 添加缩合剂 （2）活性磷酸酯类：BDP、BOP H + 2、羧酸酯为酰化剂 例： 宁可增加一个反应，也不让羧酸与胺直接反应 2 不用酰氯作酰化剂，否则羟基易被酰化 例： . 巴比妥类药物的通用合成方法 活性酯：酚酯、羟氨酯、肟酯 酚酯 3、酸酐为酰化剂 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化 产物，高温加热则可得双酰化亚胺 混合酸酐法 ——羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、 羧酸-碳酸混合酸酐 4、酰氯为酰化剂 由于酰氯活性强，多用于位阻较大的胺及 热敏性物质的酰化 3 5、酰胺为酰化剂 例： N 二、芳胺N-酰化 例： 活性酯及活性酰胺类作为酰化试剂 芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代， 氨基的酰化受到影响，可以加入浓硫酸进行 催化 胺基羟基 脂胺芳胺 伯胺仲胺 醇酚 伯醇仲醇叔醇 活性：被酰化物的N、O的电子云密度越 大，空间位阻越小，就易于酰化 三、选择性的酰化反应 （立体效应，电效应） （5）偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法 （活化醇制备羧酸酯） 选择性酰化：伯醇 小结 以羧酸为酰化剂对醇的酰化： (1)质子酸催化法：浓硫酸、HCl、苯磺酸 (2)Lewis酸催化法: (AlCl3, BF3,SnCl4,FeCl3等) (3)Vesley法 (4)DCC脱水法 (5)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法 例1：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例2：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 C2H5OH 例3：中枢兴奋药甲氯芬酯的合成 例4：降血脂药氯贝丁酯的合成 2、羧酸酯为酰化剂 酸催化机理： 碱催化机理： 例： 例：局麻药丁卡因的合成 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成 α -环戊基- α-羟基苯乙酸甲酯 3-羟基-N-甲基四氢吡咯 N-甲