药物合成课件-缩合反应.pptVIP

第二节 β -羟烷基、β-羰烷基 化反应 一、?-羟烷基化反应 芳烃的?-羟烷基化 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 1、芳烃的?-羟烷基化 单取代环氧乙烷进行反应时，常常得到芳基 连在已取代的碳原子上的产物 2、活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应 (70%) 二、?-羰烷基化反应 1、Michael（迈克尔）加成 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下， 和?,?-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键 的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应 A、A、A为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团 base 电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸 酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱 机理 不对称酮的Micheal加成 不对称酮的迈克尔反应发生在原来取代基较多的α碳上 形成烯胺后的迈克尔反应发生在原来取代基较少的α碳上 引进三个碳原子的侧链 主要应用 100% 53% 反应机理 影响因素 ?-卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 1） ?-卤代酸酯的活性 a.卤原子不同 b. ?-碳上取代基不同 2）反应活性：醛〉酮 3）金属：Zn、Mg、Li、Al等 (81%) (91%) a.合成?-羟基羧酸酯 应用 b.醛、酮增长碳链的方法之一 （2）Grignard反应 Grignard试剂与羰基化合物(醛、酮) 反应，生成相应的醇类的反应 反应机理 制备和使用格氏试剂应无水操作并隔绝空气 例1：药物己烯雌酚的中间体的合成 β-环柠檬醛 例2：香料大马酮的中间体的合成 二、?-卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应 反应机理 ——芳环的亲电取代反应 芳环上有给电子基，有利于的反应的进行 如：烷基、烷氧基 芳环上有吸电子基，不利于反应的进行 如-硝基、卤素、羧基 作用与意义 用于延长碳链 三、?-氨烷基化反应 Mannich反应 Pictet-Spengler反应 Strecker反应 1、Mannich反应 氨甲基化反应 酸组分 醛组分 碱组分 Mannich碱 酸组分（含活泼氢原子的化合物）有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚、活化的芳环及杂环化合物 醛组分可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 碱组分（胺）可以是：仲胺、伯胺及氨 反应机理 1）酸催化 δ- δ+ + 2）碱催化 影响因素 1）胺：仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一， 而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应 3 2）含有两种α-H的不对称酮的Mannich反应 3）酚类和活化的芳杂环，氨甲基进入电荷密度 较高的位置 吡咯环α位上电子云密度高 吲哚环β位上电子云密度高 4）醛：活性大的脂肪醛和芳香醛也可反应， 但活性小于甲醛 用途 制备C-氨甲基化产物 抗疟疾药常洛林的合成 Mannich 碱发生转化 1）被亲核试剂置换 2）制备多一个碳的同系物 3）Mannich碱的β-消除 例：利尿酸的合成 2、Pictet-Spengler反应 （四氢异喹啉类合成反应） 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子 3、Strecker反应 （氨基酸合成反应） * 缩合反应 Condensation Reaction 两个或两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 定义 ?-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 ?-羟烷基、 ?-羰烷基化反应 ?,?-环氧烷基化反应 环加成反应 亚甲基化反应 反应类型： 第一节 ?-羟烷基、卤烷基、 氨烷基化反应 一、?-羟烷基化反应 Aldol缩合[醇醛(酮)缩合] 不饱和烃的?-羟烷基化反应(Prins反应) 芳醛的?-羟烷基化反应(安息香缩合) 有机金属化合物的?-羟烷基化 1. Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛 (或酮)的?-氢原子加到另一分子醛(或酮)的羰基氧 原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羟基醛 (或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 ?-羟基醛(或酮) 醛、酮之