药物合成课件-烃化反应.pptVIP

(2) 含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应 (3) 催化剂 (3) 催化剂 (3) 催化剂 (4) 溶剂 a 当芳烃为液体时，可过量作为溶剂，如苯 b 非极性溶剂：CS2，CCl4，四氯乙烷等 c 中等极性溶剂二氯乙烷。四氯乙烷等 d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂 副反应: (1)当烃基的碳原子数＞ 3时, 发生异构化反应, 温度升高,异构化比例增加。 副反应: 当烃基的碳原子数＞ 3时, 发生异构化反应, 温度升高,异构化比例增加。 (2) 间位产物生成: 当苯环上引入的烃基不止一个时, 除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。 eg 二 炔烃的烃化 1 RIRBrRClRF 中等分子量的卤化物好,仲、叔及 位有侧链时易消除(强碱作用下)。 不易反应 需要无水操作，否则生成醇及醚等. 例如： 二 格氏试剂的C-烃化 “格氏试剂”是含卤化镁的有机金属化合物，由于含有碳负离子，因此属于亲核试剂，由法国化学家维克多·格林尼亚（Franccedil;ois Auguste Victor Grignard）发现。格氏试剂在有机合成上十分有用，因而有多种市售格氏试剂存在。 历史 1900年，法国化学家维克多·格林尼亚发现了格氏试剂； 　　1912年，格林尼亚因这一贡献被授予诺贝尔化学奖一同得奖的是他的同事保罗·萨巴蒂尔（Paul Sabatier）。 结构 格氏试剂是共价化合物，镁原子直接与碳相连形成极性共价键，碳为负电性端，因此格氏试剂是极强的路易斯碱，能从水及其它路易斯酸中夺取质子，故格氏试剂不能与水，二氧化碳接触，需格氏试剂的制备和引发的反应需要在无水，隔绝空气条件下进行。 RMgX 制备 格氏试剂一般由卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃（THF）中反应制得。格氏试剂可与醚或四氢呋喃中的氧原子形成络合物，制备过程必须在绝对无水无二氧化碳无乙醇等具有活泼氢的物质（如：水、醇、氨NH3、卤化氢、末端炔等）条件下进行。 应用 三 羰基化合物α-位C烃化 活泼亚甲基化合物的C-烃化 反应机理 影响因素： （1）碱和溶剂的选择 a . 根据活泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。 （1）碱和溶剂的选择 b. 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化 的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。 （2）引入烃基的顺序 a 当R=R’时,分步进行 （2）引入烃基的顺序 b 当R≠R’时， 当R、R’ 为伯卤代烷，先大再小 当R、R’ 为仲卤代烷，先伯后仲 当R、R’ 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲 基化合物 （3） 副反应 a 脱卤化氢的副反应 （3） 副反应 b 脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生 c 生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的R’X 醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化 反应式 醛酮以及羧酸衍生物α-C烃化 (2) 机理 (3) 影响因素 (3) 影响因素 a RX b 羰基化合物 i 醛的α-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法 ii 酯的α-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii 不对称酮的α-烃化 二. 酚的O-烃化 1.卤代烃作为烃化剂: 二. 酚的O-烃化 2.烯烃作为烃化剂 二. 酚的O-烃化 3.硫酸酯作为烃化剂 4.其它烃化剂 a. CH2N2 活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应; 后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸 b. ROH /DCC DCC用于醇酚偶联,形成酚醚 c. 多元酚的选择性烃化 c. 多元酚的选择性烃化 分子内氢键在较温和的条件下不易被破坏 第三节 氮原子上的烃化反应 氨及脂肪胺的N-烃化 芳香胺及杂环胺的N-烃化 氨基的保护 1.氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理： 影响因素： 伯胺的制备: 伯胺的制备: Gabriel反应 Gabriel反应 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基 Delepine反应 还原烃化 醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、 仲胺的反应，氮上引入烷基的反应 还原烃化 特 点 催化剂: Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl 常用HCOOH H2/Ni 金属复氢化合物 Li