医学遗传学课件-线粒体遗传病.pptVIP

 线粒体遗传病 （ Disease of Mitochondrial Inheritance） 1894年, Altmann发现动物细胞中线粒体。 1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)。 在电镜下观察,线粒体是由两层单位膜围成的封闭的囊状结构。主要由外膜、内膜、膜间腔和基质组成 。 第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征 外环为重链（H）富含G 内环为轻链（L）富含C 12种多肽链 12S rRNA 16S rRNA 14种tRNA 1种多肽链 8种tRNA mtDNA: 双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5um、含16569个碱基对。 一、 线粒体DNA的结构特点 mtDNA共有37个基因 2种 编码 rRNA(12S和16S）基因 22种 编码 tRNA基因 13种 编码 蛋白质基因 mtDNA与nDNA不同: ①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 ②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变 并容易得到保存。 ③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 ④每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。 二、线粒体DNA的遗传学特征 1. mtDNA半自主性 2. mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在细胞分裂期间经过复制分离 5. mtDNA具有阈值效应的特征 6. mtDNA的突变率很高 （一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体 。 mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 Met Ile AUA Met Met AUG Stop Arg AGA Stop Arg AGG Trp Stop UGA Trp Trp UGG mtDNA Universal code Codon （三）mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 线粒体的母系遗传，O：卵子; S:精子; A、B、C子细胞; Z:受精卵 （四）mtDNA在细胞分裂期间经过复制分离 遗传瓶颈 1个人的卵母细胞大约有105个线粒体，但是当卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体会丧失，数目可能会少于10个，最多不会超出100个。线粒体数目从105个锐减到少于10个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottleneck） （五）mtDNA具有阈值效应的特性 同质性：全部为野生型或同一种突变型 异质性：既有突变又有野生型 线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。 （六）mtDNA的突变率极高 mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 第二节 mtDNA突变与人类疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。 2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病。 3.mtDNA拷贝数目突变 二、人类线粒体遗传病 目前发