新药临床前毒理学评价课件.pptVIP

其它方面 系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也参考LD50 复方中药物的相互作用, 有时也通过拆方及合用的LD50来判别相互作用的性质 基本内容和要求---动物 啮齿类----小鼠或大鼠 非啮齿类----犬或其它 一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类各一种, 其中非啮齿类宜用Beagle犬); 其它类酌 情用二种动物 小鼠18-22g, 同次体重相差不超过4g; 大鼠120-150g, 同次体重不超过20g; 犬用成年犬 ♀♂各半 基本内容和要求---给药途径 一类药及可溶于水的至少用两种给药途径, 其中一种必须是临床给药途径 其它类至少有一种临床给药途径 实验动物上无法进行时, 则作特殊说明, 可用别的给药途径 基本内容和要求---剂量和分组 小动物一般分4-6 个剂量组, 组距0.65-0.85, 求出LD50 大动物可用50%等量递升法, 一般用6条犬, 求出ALD和MTD 新药临床前毒理学评价 临床前毒理学评价目的意义 急性毒性试验 长期毒性试验 特殊毒性试验 其它毒性试验 药品非临床研究质量管理规范（GLP） 临床前毒理学评价目的意义 新药评价的核心内容之一 目的: 确保临床用药安全 超过限量、改变应用范围或用药途径?变成毒物 1985--1994, 收审新药近四千种, 已批准上市 约占50%, 而另外50%未被批准上市新药中, 有相当一部分就是因毒理学评价没有通过 毒—无处不在 1274宋慈指出万物皆毒 美国“化学文摘”登记化学品约有一千万种, 美国每年投放市场新化学品约一千五百种左右 1992年联合国环境与发展大会将有毒化学品列为二十一世纪全球七大环境问题之一 药害事件 1935-1937 美国 二硝基酚 减 肥 白内障、骨髓抑制, 死亡 177 人 1937 美国 磺胺酏剂 消　炎 尿毒症、肾衰，死亡107人 1954-56 法国 有机锡 抗感染 207人视力障碍、其中102人死亡 1959-62 欧日 反应停 镇　静 畸胎，12000多人 1966-72 日本 氯碘喹啉 肠道感染 万余人失明或下肢瘫痪 1937-59 美国 黄体酮 先兆流产 男性化, 600多人 临床前毒理学评价成功例子 化学物质致癌、反应停致畸、己烯雌酚防流产而使子代女性出现阴道癌?致癌、致畸、生殖及三代生殖试验 青霉素严重过敏反应?动物模型—豚鼠 临床前毒理学评价的局限性 新药本身 　新药不断地改变着化学结构和药理毒理学特征, 不同于已有的老药, 因而也往往超出人们原有的知识、经验和评价手段所达到的预测能力 临床前毒理学评价的局限性 现有评价手段不能完全适应“新药”评价需要 动物实验缺点 种属差异 数量有限 品种单一 健康模型 剂量太大 临床前毒理学评价总的要求 找出毒性剂量 确定安全剂量范围 发现毒性反应 毒性靶器官的寻找 毒性的可逆与否 解救措施 ?确保临床用药安全 急性毒性试验 目的意义 基本内容和要求 急性毒性LD50常用计算方法 有关问题 急性毒性试验 目的意义 了解新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据 其它方面 新药急性毒性的强度 表. 化学物质的急性毒性分级标准(WHO, 1977) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 毒性分级 ig大、小鼠LD50 吸入大、小鼠LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的 (mg/kg) (ppm) (mg/kg) 致死量(g) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 极 毒 1 10 5 0.06 剧 毒 1-50 10-100 5-44 4 中 等 毒 51-500 101-1000 45-350 30 低 毒 501-5000 1001-10000 351-2180 250 实际无毒 5000