激素抵抗型哮喘.pptxVIP

第1页/共52页激素抵抗型哮喘第2页/共52页激素抵抗型哮喘第3页/共52页前 言因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（GC）被作为治疗哮喘的第一线药物而广泛应用于临床。具有对GC治疗不敏感现象的哮喘称为激素抵抗(Steroid-resistance，SR) 型哮喘。长期大剂量的GC治疗常导致一系列严重付作用，是临床上所面临的一大难题。第4页/共52页SR型哮喘SR型哮喘的临床定义GC抗炎机制SR型哮喘的发生机制替代性治疗第5页/共52页一、SR型哮喘的临床定义口服泼尼松龙（剂量≥20mg/d）治疗1周后，FEV1改善不超过15%的哮喘称为SR型哮喘。FEV1改善超过30%的哮喘称为激素敏感（steroid-sensitive,SS)型哮喘。第6页/共52页SR型哮喘的诊断须符合下列条件哮喘诊断明确激素用量保证排除诱发因素的持续存在（变应原）排除潜在的加重哮喘因素（GER，药物）停用β受体兴奋剂重度哮喘须严格治疗至少6个月第7页/共52页与SS型哮喘相比SR型哮喘具有以下临床特征年龄大病史长气道高反应性较严重更易出现夜间喘息症状应与GC依赖型哮喘相区别第8页/共52页二、GC抗炎机理与GR结合后进入核内与GRE结合抑制炎症细胞的激活和细胞因子的释放抑制炎症细胞的聚集和血浆渗出第9页/共52页三、SR型哮喘的发生机制原发性激素抵抗GC药代动力学异常脂皮质素抗体细胞功能缺陷继发性SR型哮喘第10页/共52页（一）原发性激素抵抗 少见，常有家族史。其下丘脑-垂体-肾上腺轴抵抗地塞米松的抑制，且抵抗程度与GR亲和力缺陷有关。总的血浆皮质醇浓度增高，但无似柯兴综合征迹象和症状。其机制可能是由于GR数量减少，与GC结合亲和力下降或GR的DNA结合位点与细胞核内的GRE不能很好地结合所致。第11页/共52页（二）GC药代动力学异常血浆清除率增加？抗惊厥药和利福平。药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服泼尼松龙相比，FEV1改善明显。通过破坏肝脏酶系统进而影响GC代谢过程：如11-甾酮类（如泼尼松）必须通过肝脏酶系统转化为有生物学活性的11-羟基形式才能透过细胞膜发挥生物学效应 。第12页/共52页（三）脂皮质素抗体 有人推测SR型哮喘也可能与哮喘患者体内的脂皮质素抗体有关。但研究未发现SS型与SR型哮喘其lgM或lgG抗脂皮质素抗体有明显异常。故抗脂皮质素抗体的存在在SR型哮喘发生机理中所占地位有待进一步的研究。第13页/共52页（四）细胞功能缺陷细胞受体功能细胞增殖反应和细胞因子释放基因表达调节第14页/共52页1.细胞受体功能缺陷 根据外周血单个核细胞（PBMC）GR数和亲和力的差异将SR型哮喘分成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘两种类型。第15页/共52页Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征Ⅰ型SR哮喘（15例）PBMC的GR与GC结合亲和力下降，核中GR数量增加。GR结合亲和力明显降低这一缺陷只存在于T淋巴细胞群，且单独培养48小时后恢复正常。但若与IL-2和IL-4一起培养，这一缺陷持续存在。第16页/共52页Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征Ⅱ型SR哮喘（2例）GR与GC结合亲和力正常，而每个细胞GR结合位点数明显减少。GR缺陷不只局限于T淋巴细胞群，在其他细胞中也存在，且不可逆，并与IL-2，IL-4混合培养无反应。第17页/共52页上述结果提示占绝大多数的Ⅰ型SR型哮喘是获得性的，受体缺陷仅见于T细胞。占少数的Ⅱ型SR哮喘则是一种原发的激素抵抗，受体缺陷存在于多种细胞。SR型哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫活化（细胞因子分泌）诱导激素受体亲和力下降的结果。第18页/共52页单核细胞补体受体功能缺陷 有研究表明：SS型哮喘病人口服强的松龙7天后，其单核细胞补体受体（MCR) 和补体受体增强作用(CRE)百分率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗前水平，而且接受强的松龙治疗后其MCR和CRE明显地低于接受强的松龙治疗的SR型哮喘。第19页/共52页单核细胞补体受体功能缺陷 SR型哮喘病人，无论给予激素治疗与否，其MCR和CRE无明显不同。推测SR型哮喘不能减少MCR和CRE的表达。这些结果表明SR型哮喘单核细胞膜上补体受体表达存在缺陷。第20页/共52页2.细胞异常细胞增殖细胞因子的产生和释放第21页/共52页A.对细胞增殖的影响 甲基泼尼松龙(MP)对SS型和SR型哮喘经PHA刺激后PBMC增殖反应的影响不同。当无MP作用时两型哮喘PBMC克隆生长数相同，但当MP浓度为10nmol/L时， SS型哮喘PBMC克隆生长受到明显抑制，而这一浓度的MP不能抑制SR型哮喘PBMC的克隆生长，提示SR型哮喘其单核细胞对激素的反应存在缺陷。第22页/共52页B.对T淋巴细胞的影响DXM在10mol/L时，明显抑制SS型哮喘T淋巴细胞的增殖，但不能抑制SR型哮喘T淋巴