肿瘤的分子生物学.pptVIP

①生长因子类的癌蛋白 C-sis蛋白是血小板衍生物的生长因子（PDGF）Kst-1/K-fgf的蛋白产物称为血管生长因子。 这些细胞因子可分泌到胞外刺激细胞增生和肿瘤组织间的血管形成，利于肿瘤细胞生长。 ②生长因子受体类的癌蛋白 C-erbB表达生长因子受体（EGFR）；C-fms表达干细胞生长因子受体（CSF-MR）；C-kit表达C-ret，C-sea等均表达相应的生长因子受体。 受体基因结构包括配子结合区、跨膜区、催化结构区。催化作用为酪氨酸（tyrosine）激酶，异常活化，细胞表面受体增多，不仅利于配体结合，促生长，而且也可通过自身二聚化作用来激活胞内激酶而致癌。 ③蛋白激酶类癌蛋白 C-src、C-raf、C-abl、C-mos、C-fes等表面产物多为磷蛋白，位于包膜上，具有蛋白激酶活性，酶的磷酸化位点在蛋白质酪氨酸残基上，为酪氨酸激酶。若在丝氨酸或苏氨酸残基上则称丝氨酸蛋白激酶或苏氨酸蛋白激酶。酶的活性可使底物磷酸化，将刺激信号传递到细胞中枢而致癌。 ④GTP酶类的癌蛋白 H-rab、K-rab、N-ras、C-gip2、C-gsp的表达产物为GTP酶、信号传递蛋白。通过GTP到GDP的转换释放磷酸和能量，可将细胞表面的刺激信号（生长因子、激酶或神经递质）传到细胞内效应器上。 GTP转换成GDP需与GAP结合，上述原癌基因点突变后的产物p21含改变GAP与GTP结合，影响GTP向GDP转换，使细胞刺激信号传递到效应器的时间大为延长而致癌。 ⑤表达核内转录调控的癌蛋白 C-enbA、C-ets-1、C-ets-2、C-fos、C-jun、C-mgc等这些基因有一些区域具有与蛋白质结合的功能结构域，其基因产物可与DNA结合，也可先与蛋白质结合形成二聚体后，再与DNA结合，然后调控下游靶基因转录。如C-myc产物在核内与DNA结合后，可调控DNA复制，使细胞持续增生，不能进入终末分化，呈幼稚类型，即癌。 ⑥表达调控细胞凋亡的Bcl-2癌蛋白 该蛋白位于线粒体膜内，可阻止细胞凋亡/死亡，延长细胞生存期，呈无限增殖而致癌。 Bcl-2基因发生重排，重排后使癌基因被异常激活而致癌。 2.抑癌基因及其致癌的分子机制 概念 ⑴RB基因 ⑵p53基因 ⑶WT1基因 ⑷DCC基因和APC基因 ⑸NF1基因 ⑹MTS1基因 ⑺WAF1基因 ⑻BRCA1和BRCA2基因 概念 抑癌基因是指在细胞恶性转化过程中调控癌基因表达，抑制细胞恶性表型的一类基因。 抑癌基因的缺失或突变与肿瘤发生有关，经PCR分析，几乎所有肿瘤细胞都伴有一种或多种抑癌基因丢失或突变失活，常呈现遗传性肿瘤高发家族。只是在抑癌基因的两个等为基因均丢失或突变后方可致癌，抑癌基因现已发现多种，如表。 抑癌基因的作用：①在染色体中起稳定性作用；②参与细胞分化成熟；③参与衰老过程，诱导细胞凋亡；④通过控制细胞周期，调节细胞增殖。 ⑴RB基因 称视网膜母细胞瘤易感基因，可表达928个的p105-Rb蛋白，非磷酸化的p105-Rb具抑制细胞（G0/G1）进入S期的增殖活性，一旦有生长因子刺激，使p105-Rb蛋白激酶激活而使p105-Rb磷酸化，细胞自由进入S期，发生恶性增生。 如SV40的RT、AdV的E1A和HPV的E7可充当刺激因子，而导致肿瘤，有高发性家族遗传，也有散发。该基因一旦发生缺失或突变，不能抑制细胞进入S期的恶性增生，也可导致其他肿瘤发生。 ⑵p53基因 该基因为细胞周期依赖性基因。可促使细胞分裂周期的正常进行，同时它又是细胞基因组稳定性的卫士，可表达p21蛋白，能修复受损的DNA，推迟细胞周期确保基因组的修复和完整性，一旦不能得到修复，p53基因可启动凋亡程序，下调Bcl-2，上调Bax诱导细胞凋亡，成为细胞正常分裂时维护基因组稳定性的保护神。 一旦发生突变、缺失或被肿瘤病毒相关抗原结合而使p53基因失活，丧失调控细胞周期的负调节功能，进而发生肿瘤。它与多种肿瘤发生有关，是目前发现的作用最大最显著的抑癌基因之一。 ⑶WT1基因 又称Wi/mis瘤基因，可编码WT1蛋白，该蛋白含有4个锌指蛋白，起转录因子作用，有4中同源异构体。它能与DNA结合调控下游靶基因的转录，固能抑制PDGF A链。IGF-Ⅱ、EGFR表达和WT1自身转录，起抑癌作用。但若有其他生长因子参与，WT1又可促使肿瘤发生。 WT1本身突变高不一定引起肿瘤，但在许多肿瘤细胞中呈现WT1突变型的高表达，如肾母细胞瘤、白血病等，主要累及儿童的泌尿、生殖道而引起儿童肾母细胞实体瘤，有遗传家族史。 ⑷DCC基因和APC基因 DCC基因在正常结肠粘膜表达，在脑组织中高度表达，又称神经细胞粘着分子。在大多数结肠癌中有DCC基因突变，突变后的神经细胞粘着分子（N-CAM）失去粘着力，使相关信号发生改变而致癌，并