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合成抗菌药学习第1页/共46页 第十七章 合成抗菌药Synthetic Antibacterial Agents第2页/共46页 学习提要掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物磺胺甲噁唑和甲氧苄啶熟悉代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物环丙沙星、左氧氟沙星熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑和氟康唑结构第3页/共46页 磺胺药的发现，开创了化学疗法的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径开辟了从副作用发现新药的途径以磺胺为标志，药物化学进入黄金时代磺胺类药物第4页/共46页 磺胺药磺胺嘧啶Sulfadiazine （SD）4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺第5页/共46页 磺胺嘧啶1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例百浪多息成为链球菌感染的处方药1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖磺胺药发现Gerhard Domagk 第6页/共46页 1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性2、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效3、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺4、磺胺在体内外均有抑菌作用发现磺胺嘧啶磺胺药第7页/共46页 1908年，磺胺已经被合成——染料中间体1946年，共合成了5500余种磺胺类化合物1948年，抗菌理论专著面世20余种在临床上使用发现磺胺的飞速发展磺胺嘧啶磺胺药第8页/共46页 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗作用机制Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似磺胺嘧啶磺胺药第9页/共46页 作用机制PABA和叶酸PABA是体内合成叶酸的原料叶酸是微生物生长的必要物质也是人体必要物质干扰细菌的酶系统对PABA的利用选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢：人体可从食物中摄取二氢叶酸；微生物对磺胺类药物都敏感，且只能靠自身合成二氢叶酸磺胺嘧啶磺胺药第10页/共46页 二氢喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶酸四氢叶酸辅酶F前体一碳转移酶蛋白质++提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物嘌呤嘧啶PABA伪磺胺嘧啶磺胺药第11页/共46页 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis）, 从而影响细胞的生长。代谢拮抗抗代谢物的设计：生物电子等排原理磺胺嘧啶磺胺药第12页/共46页 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀稀盐酸、强碱中溶解酸碱性磺胺嘧啶理化性质磺胺药第13页/共46页 磺胺嘧啶理化性质磺胺药酸碱性磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银抗菌、收敛抑制绿脓杆菌烧伤、烫伤创面抗感染磺胺嘧啶锌烧伤、烫伤创面抗感染第14页/共46页 磺胺药磺胺甲噁唑sulfamethoxazole4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺1962年问世长效磺胺药多与抗菌增效剂合用——复方新诺明第15页/共46页 合成通法磺胺药对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合第16页/共46页 构效关系磺胺药其他芳环或引入其他基团活性降低或丧失单取代活性增加杂环取代更好改变药动学性质与氨基必须对位其他酰胺基团活性降低可成盐游离氨基或潜在的游离氨基是活性关键pKa在6.5-7.0，抑菌活性最强第17页/共46页 作用时间短效：磺胺异噁唑 中效：磺胺嘧啶长效：磺胺地托辛分类作用部位全身：磺胺异噁唑肠道：酞磺胺噻唑外用：磺胺醋酰钠化学结构N1-取代N4-取代N1，N4-取代磺胺药第18页/共46页 抗菌增效剂代表药物抗菌增效剂甲氧苄啶Trimethoprim （TMP）5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺第19页/共46页 作用机制二氢喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶酸四氢叶酸辅酶F前体一碳转移酶蛋白质++提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物磺胺增效剂×嘌呤嘧啶PABA伪与磺胺药连用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍与人的二氢叶酸还原酶的亲和力比微生物弱上万倍，所以影响小、毒性弱抗菌增效剂第20页/共46页 合成路线抗菌增效剂第21页/共46页 代谢:口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、败血症同类药物：抗菌增效剂复方新诺明第22页