必存的临床应用与研究胡学强.pptxVIP

必存的临床应用与研究胡学强第1页/共75页 第2页/共75页 神经保护治疗临床神经病学治疗的一个变革性概念。强调“早期”与“保护”两方面的意义。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究，但由于治疗时间窗过短而受限，仅较少患者能接受该疗法。近年来更多学者把希望寄托在不同机制神经能保护剂的应用及开发上。第3页/共75页 神经元保护剂 系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。 缺血性神经元保护剂 缺血所致的神经元损伤和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制制剂亦称神经元保护剂。第4页/共75页 脑动脉闭塞缺血区 脑组织60分钟后坏死其周边侧支循环代偿半暗区 多数神经元处于可逆生存状态神经元代谢维持在细胞膜泵衰竭水平之上电活动水平之下膜结构尚未破坏 坏死、凋亡、电抑制与正常神经元交互杂存 第5页/共75页 缺血半暗带可定义为存在于脑梗死周围、功能受损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血脑组织。半暗带是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。第6页/共75页 脑缺血半暗带(ischemic penumbra)神经保护治疗的主要目标及时机脑缺血性病变的超早期(1-6h)病变区脑组织常无明显改变，可见部分血管内皮细胞、神经细胞和星形胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化。病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带(ischemic penumbra) 组成。中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡；缺血半暗带内因仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复，损伤仍为可逆的，脑代谢障碍可得以恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。第7页/共75页 脑血流量低 缺血性神经元损伤 能量衰竭 神经递质变化， 兴奋性氨基酸(EAA)释放增加， 细胞内钙失稳态， 自由基生成多, 细胞酸中毒、水肿、 凋亡基因激活等第8页/共75页 神经保护剂干预阻断缺血瀑布保护缺血损伤仍有活力的神经元阻断细胞坏死不同环节延长脑细胞耐受缺血时间延长治疗时窗逆转半暗区减少梗死容积第9页/共75页 常用的神经保护剂及可能的治疗时间窗不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高临床疗效。各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其确切疗效有待进一步证实。各种神经保护剂。第10页/共75页 依达拉奉（必存） 新型的自由基消除剂，在日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治疗，三期临床实验显示有效。第11页/共75页 依达拉奉：25年基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用，对酮-烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了新型自由基清楚剂依达拉奉(三菱化学)从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程 (浅野孝雄)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 第12页/共75页 必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液必存自2004年初上市后，到目前已累计使用患者22万人，使大多数患者获益必存的临床疗效和安全性已深受广大临床医生信赖，被认为目前临床有效的神经保护剂第13页/共75页 必存的分子特性分子量小，只有174.2脂溶性，易透过血脑屏障酚类物质，具有很强的还原性第14页/共75页 必存的药代动力学静脉滴注30分钟，10分钟后达到血药浓度峰值半衰期2.3小时，没有蓄积性能充分透过血脑屏障。动物试验中，血脑屏障的透过率即浓度比率为60％第15页/共75页 40分钟达峰，清除半衰期2.3小时，体内无蓄积Cmax(ng/ml) 888?171 1041 ?106T1/2?(hr) 0.27 ? 0.11 0.17 ? 0.03T1/2 ? (hr) 2.27 ? 0.80 1.84 ? 0.170.5mg/kg/30分x 2次/日，连续2天内静脉给药第16页/共75页 穿透血脑屏障分子式　C10H10N2O分子量　174.203小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过 第17页/共75页 向自由基提供电子,清除自由基第18页/共75页 必存?作用机制及部位第19页/共75页 依达拉奉清除自由基和抑制过氧化 抑制水杨酸和· OH反应生成2,3-DHBA*抑制· OH所致的亚油酸的过氧化抑制大鼠脑浆在37℃孵化30分钟后所产生脂质过氧化*2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002)(?M) IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3第20页/共75页 依达拉奉对