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精神疾病治疗药第1页/共65页 2第一节 经典抗精神病药能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体减低DA功能精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 脑内DA作用有四条通路。　　　其中中脑－边缘通路和中脑－皮质通路与精神、情绪、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗效。　　　另两条是黑质－纹状体通路和结节－漏斗通路，药物阻断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系副作用。 第2页/共65页 3作用机理主要是降低中枢神经多巴胺的活性属作用强大的多巴胺受体阻滞剂对精神活动有选择性抑制 作用在不影响病人意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状第3页/共65页 4化学结构分类1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类5, 苯甲酰胺类第4页/共65页 5一、 吩噻嗪类第5页/共65页 6第6页/共65页 7盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）p99化学名： N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐第7页/共65页 8三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环 第8页/共65页 9理化性质还原性第9页/共65页 10还原性 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液 在日光作用下 变红色 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应 第10页/共65页 11光化毒反应第11页/共65页 12用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等第12页/共65页 13鉴别反应a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色第13页/共65页 14氯丙嗪体内代谢主要在肝脏代谢，经微粒体药物代谢酶氧化。代谢过程主要有：N-氧化硫原子氧化苯环的羟基化侧链去N-甲基侧链的氧化等（详见P99）第14页/共65页 15代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化第15页/共65页 16氯丙嗪用途抗精神病药用于治疗精神分裂症、躁狂症等也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等第16页/共65页 17X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象第17页/共65页 182位的氯原子的作用 引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用第18页/共65页 19构效关系与结构改造① 苯环上取代基的影响2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低锥体外系副作用用其他吸电子基取代也有效取代基的吸电子作用越强，活性越强，其中CF3C1COCH3H见96第19页/共65页 20② 10位上的侧链可以改变如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6～10倍10位N原子与碱性氨基间保持直链3碳原子作用最强第20页/共65页 第21页/共65页 22③ 修饰成前药可延长作用时间一些侧链上含有伯醇基的酯类的吩噻嗪药物药效维持时间延长这是由于吸收较慢，使药物在注射部位贮存并缓慢释放。97第22页/共65页 23氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周第23页/共65页 24④ 5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性(三环类抗压抑药)⑤ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效第24页/共65页 25Chlorpromazine类的构效关系 第25页/共65页 26二、硫杂蒽类（噻吨类）p101 将N10更改为碳原子，再通过双键与侧链相连，而保留5位硫原子的一类衍生物称为噻吨类即硫杂蒽类。第26页/共65页 27结构特点有双键 存在几何异构体顺式（α）和反式（β） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍 第27页/共65页 28解释顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 第28页/共65页 29作用与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症 第29页/共65页 30结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨第30页/共65页 31三、丁酰苯类及二苯丁基哌啶类在研究镇痛药哌替啶的衍生物时发现的经构效关系研究发现了有较强抗精神失常作用的丁酰苯类氟哌啶醇 haloperidol第31页/共65页 此类中最早应用于临床的抗精神失常药本品的锥体外系的副作用较强p105氟哌啶醇 haloperidol第32页/共65页 33氟哌啶醇的合成第33页/共65页 34产物又与一个4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脱HCl的缩合产物第34页/共65页 35SAR氟原子取代中枢抑制作用最强酮基若被其电子等排体取代，作用减弱