表观遗传学修饰与肿瘤.pptxVIP

第1页/共31页表观遗传学修饰与肿瘤第2页/共31页表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用第3页/共31页Ph染色体RT-PCRFISH伊马替尼遗传学在肿瘤诊断和治疗中的应用第4页/共31页表观遗传学表观遗传学 在不改变基因序列的基础上，通过基因修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用而影响和调节基因的表达和功能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。 主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等。第5页/共31页DNA甲基化DNA甲基转移酶第6页/共31页正常人的甲基化状态GR?NB?K，APMIS 2007：115第7页/共31页组蛋白乙酰化与去乙酰化Kim，Epigenetic 2006:1第8页/共31页异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生Vaissie`re Mutation Research 659 (2008)第9页/共31页原癌基因活化抑癌基因沉默异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生 调控基因表达DNA甲基化组蛋白修饰表观遗传学修饰第10页/共31页异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生Galm, blood Review 2006:20第11页/共31页异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生Vaissie`re Mutation Research 2008:659 第12页/共31页肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默 Pathway Genes细胞周期Rb, p14, p15, p16, p73细胞侵润和黏附E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL凋亡调节DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1DNA 损伤修复O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ生长因子RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ERGalm, blood Review 2005第13页/共31页DNA的甲基化的检测甲基化芯片甲基化特异性PCR亚硫酸氢盐序列分析限制性酶切扫描技术第14页/共31页癌症正常上皮细胞发育异常原位癌转移癌全基因组甲基化水平CpG岛甲基化水平组蛋白修饰失平衡表观遗传学与癌症的进展第15页/共31页表观遗传学改变CpG岛高甲基化 基因组低甲基化miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常结肠癌 + + + +乳腺癌 + + + +肺癌 + + +神经胶质瘤 + + +白血病 + + + +淋巴瘤 + + + +膀胱癌 + + + +肾癌 + + +前列腺癌 + + +食管癌 + +胃癌 + + + +肝癌 + + +肿瘤类型GR?NB?K，APMIS 2007：115肿瘤中异常的表观遗传学改变第16页/共31页肿瘤表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用预后CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准早期诊断检测血清或组织液中CpG岛的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的诊断治疗通过去甲基化或去乙酰化转移酶抑制剂，间挨计划CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准Esteller, N Engl J Med 2008:358第17页/共31页甲基化检测的优点取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等检测的是DNA，稳定不易降解。正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，而非量的区别，检测具有高度的特异性和敏感性抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合早期诊断。第18页/共31页DNA甲基化与肿瘤诊断及预后肿瘤类型诊断标志(诊断率)预后标志AMLp15INK4B (70%)、SOCS1 (50%)p15INK4B、CDH1MDSp15INK4B (50%)p15INK4B、CDH1、HIC1非何杰金氏淋巴瘤DAPK (80%) 、 SHP1 (～100%) 、DBC1 (～ 100%)LMNA 、 MGMT何杰金氏淋巴瘤SYK、BOB.1/ORF头颈癌LHX6(60%)、RASSF1A(80%) 、 DAPK(70%) 、 RARβ(70%