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药物化学抗肿瘤药;第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents;恶性肿瘤;肿　瘤;抗肿瘤药的应用;抗肿瘤药分类——根据作用机制;DNA分子结构和特点;A、G、C、T;;A T;第11页/共87页;;生物烷化剂的定义;毒副反应;烷化剂分类-按化学结构 ;(一) 氮芥类;1.氮芥类药物结构特点和分类;2.烷化剂的作用过程--脂肪氮芥;3.脂肪氮芥的稳定性;4.缺点及结构改造;芳环与氮原子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，从而失去氯原子形成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用 单分子亲核取代反应（SN1）：反应速率取决于烷化剂的浓度 抗肿瘤活性降低，毒性降低 ;代表性药物--氨基酸氮芥;环磷酰胺--增加选择性的前药;环磷酰胺-化学名和结构;环磷酰胺-稳定性;环磷酰胺-实际的代谢途径;;环磷酰胺的合成;环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比氮芥小 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。;(二)乙撑亚胺类--塞替派;(三)亚硝基脲类　 ;(四)磺酸酯类;(五) 金属铂配合物; 水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物-1与低聚物-2。 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为顺铂 临床上不会导致中毒危险;作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子 在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用);(五) 金属铂配合物;卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。;奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显??的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。;铂类配合物的构效关系;;抗代谢药物;抗代谢药物PK烷化剂;抗代谢物的结构特点;一、嘧啶拮抗剂;2.稳定性;3. 作用机制;氟尿嘧啶不良反应：毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位在体内转化为氟尿嘧啶起效 作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低;卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。;2. 胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷;二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤;作用机理;溶癌呤(磺巯嘌呤钠)　 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。;巯鸟嘌呤;二氢叶酸;甲氨蝶呤;甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救;;简 介;放线菌素D;作用机制;博来霉素;蒽醌类抗生素;盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）;作用机制;其他蒽醌类抗肿瘤抗生素;;简 介;一、喜树碱类（camptothecins）　 ;作用靶点：DNA拓扑异构酶I抑制剂 从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。 有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。 10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。;喜树碱类药物的构效关系 ;二、长春碱类;长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效； 长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB； 长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效； 长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。;三、紫杉醇类（Taxol ） ;紫杉醇简介;;传统的肿瘤化学药物 以DNA或微管作为靶点 通过抑制肿瘤细胞的代谢途径发挥作用 新型分子靶向抗肿瘤药物 针对肿瘤发生的机制和特征 新型分子靶向抗肿瘤药物 ;一、肿瘤细胞信号传导;1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂;1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂;1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂;;2.蛋白激酶C抑制剂;3.其他信号转导靶分子;二、肿瘤血